甲状腺髓样癌

病理

原癌基因RET突变是大多数MTC患者的主要致病因素。在散发型患者中，40%～50%病变组织存在RET基因突变，密码子M918T突变最常见。遗传型甲状腺髓样癌中，MEN 2A、MEN 2B及FMTC分别有98%、95%及88%存在生殖细胞RET基因突变。

临床表现

散发型与遗传型髓样癌的临床特征有着不同之处。其中，散发型MTC最常见的表现为无症状的甲状腺结节，确诊时通常年龄较大（40～60岁）。MEN 2A典型的发病年龄为30～40岁，包括三个显著的特征（可同时发生）：甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤（PHEO）、原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT），可同时伴发皮肤苔藓淀粉样变（CLA）及先天性巨结肠；MEN 2B发病年龄较早（中位年龄23～28岁），侵袭性也最高，其特点是不发生PHPT且伴明显发育缺陷，包括骨骼肌肉异常（如马凡体型、漏斗胸）、肠和口腔黏膜神经瘤病等，而胃肠道症状如肠梗阻通常是患者就诊的首发症状；FMTC是MEN 2A的一种特殊类型，甲状腺髓样癌是其唯一的表现。

诊断

2015年美国甲状腺协会根据疾病的侵袭性将甲状腺髓样癌分为三个等级。分别为最高风险（HST），包含M918T；高风险（HR），含有634的所有突变和A883F；A中等风险（MOD）包含除上述之外的其他突变基因。

治疗

由于甲状腺髓样癌对放、化疗或碘治疗均不敏感，公认最有效的治疗手段仍是手术彻底切除。

预防性甲状腺全部切除术

遗传型甲状腺髓样癌家系中特有的治疗方法，遗传型甲状腺髓样癌属常染色体显性遗传，携带RET突变的个体其后代有50%的概率将遗传此突变。由于RET的突变位点、碱基置换类型与疾病的表型密切相关，2015年美国甲状腺指南按照三个不同等级制定了相应的干预策略，见表。MEN 2B患儿应在1岁以内行预防性甲状腺全切除术。但考虑到术后可能并发甲状旁腺功能低下，术者应根据以下因素判断是否行中央区淋巴结清扫：
①是否有可疑淋巴结转移。
②是否能够较好地辨认甲状旁腺。
③是否能够在原位保留正常的甲状旁腺组织或自体移植。
ATA-H突变的儿童要在5岁之前行预防性甲状腺全切手术，若血清降钙素超过40皮克/毫升或有其他证据证实淋巴结转移，应行中央区淋巴结清扫。ATA-MOD突变的患者手术时间可延迟到5岁以后，但应根据血清降钙素水平进行随时调整。

早期MTC的治疗

甲状腺原发灶的处理。多数患者在MTC得到诊断和治疗时不能及时得到基因检测结果，且MTC有腺内播散可能，所以不论是散发型还是遗传型，很多国外学者都选择行甲状腺全切术。2015年ATA指南中推荐的标准术式为“甲状腺全切除+预防性颈中央区淋巴结清扫”。应该认识到，散发型MTC中32%～67%为双侧性和多灶性，遗传性MTC的比例更高，可达80%～94%，且理论上遗传性MTC患者每个滤泡旁细胞都可能恶变，因此应该提倡行全甲状腺切除术。颈部超声为诊断甲状腺髓样癌有效的手段，但甲状腺髓样癌相比乳头状癌更多地表现为圆形或椭圆形，边界清晰、结节回声均匀，以上特征都不是超声诊断甲状腺恶性肿瘤的特征，诊断时较甲状腺乳头状癌困难。

RET基因突变位点	预防性手术时机
ATA-HST（M918T）	越早越好（不超过1岁）
ATA-MOD	5岁前（可根据血清降钙素水平适当提前）
ATA-MOD	发现血清降钙素异常时（建议5岁）

淋巴结的处理。不管原发肿瘤的大小，颈中央区淋巴结侵犯的概率都很高，而B超对中央区淋巴结检查的敏感性较差，且二次手术并发手术并发症的概率较高。在初次行甲状腺切除术时加行系统性淋巴结清扫会显著降低MTC的复发率和再手术率，且能降低未来可能的并发症，如侵犯喉返神经或呼吸消化道而导致的发声、吞咽功能的丧失。为提高治愈率、降低病灶残留和再手术风险，2015年ATA指南推荐：临床上诊断MTC或高度怀疑MTC的患者，若没有原发肿瘤晚期局部浸润的证据，体格检查和颈B超无颈淋巴结转移的证据或仅有中央区淋巴结转移也未发现远处转移，则应行甲状腺全切除术和预防性颈中央区淋巴结清扫（颈Ⅵ区）。ATA-2015建议中等风险至高风险的患者，同时降钙素小于40纳克/升时可避免Ⅵ淋巴结切除。若B超显示颈侧区有淋巴结转移时应加行颈侧区淋巴结清扫。

甲状腺全切除术患者的激素替代治疗。甲状腺全切除术患者应常规给予甲状腺素替代治疗。通常根据促甲状腺激素（TSH）的值来调整替代药物的剂量，由于滤泡旁细胞肿瘤不依赖促甲状腺激素，而且没有证据显示T4疗法抑制促甲状腺激素分泌后可减少MTC的复发或提高MTC患者的生存率，所以MTC患者甲状腺全切除后推荐的一般TSH值为1～2mU/L。

甲状腺全切除术患者的清甲治疗。虽然MTC病变组织并不摄取碘，但有些学者认为，术后应用131I消融可以通过摄取131I的甲状腺组织对肿瘤达到间接的辐射作用。不过此观点并未被广泛接受。ATA指南中指出在不伴有上皮来源的分化性甲状腺癌的情况下，不推荐MTC患者行术后放射碘治疗。

残留或复发性MTC

手术治疗，由于MTC的术前确诊往往比较困难，多数患者尤其是散发型MTC患者往往表现为无症状的结节，所以有很多患者是在术后才被确诊为MTC。在中国，很多初次手术未发现明显淋巴结转移的患者，仅行甲状腺次全切除或仅摘除病变组织。对于这类患者则推荐术后进行RET基因检测、血清降钙素检测和B超检查。血清降钙素（Ctn）及癌胚抗原（CEA）被认为是监测MTC术后肿瘤负荷的良好指标。考虑到其半衰期，通常建议术后3个月开始进行血清降钙素和癌胚抗原的监测。2015ATA指南同时建议将血清降钙素和癌胚抗原的倍增时间作为预测MTC病情变化的有效指标，可靠的计算方法应包括2年内4次Ctn和CEA的监测结果。若发现有降钙素水平异常（高于正常范围）或B超发现有肿瘤残留时则应行补全性甲状腺切除和颈部中央区及同侧颈部淋巴结清扫。在基因检测后若证实为遗传型MTC患者则强烈建议行甲状腺全切除术。有些患者于甲状腺全切除术后仍有不同程度的Ctn和CEA异常，此时处理较为棘手，2015年ATA指南，见图。有报道称，有超过50%的患者在诊断时就已发生颈淋巴结转移。即使是双侧颈淋巴结转移也较为常见（约25%）。研究显示，有75%～90%的无颈淋巴结转移MTC患者可获得生化治愈，然而即使经过积极的手术治疗，也只有20%～30%的颈淋巴结转移阳性的患者获得了生化治愈，而大于10个颈淋巴结转移获得生化治愈的患者更少。

辅助化疗，MTC患者不提倡常规应用化疗药物。若病情进展迅速，出现转移性MTC残留，或复发不便进行其他姑息性治疗的患者可以考虑接受该项治疗，但化疗对于MTC效果较有限。效果最佳的药物是氮烯唑胺、氟尿嘧啶和阿霉素，可部分获得缓解的最佳效应也仅有10%～20%，且反应时间短暂。

辅助放疗，外放射治疗在MTC治疗中的作用尚有争议。尽管尚不能确定是否能够改善总生存率，但外放射治疗可能对高危患者的局部疾病控制有所帮助。ATA指南推荐术后行外放射治疗来控制局部疾病。有些医师担心由于放疗后会导致局部瘢痕或纤维增生而阻碍后续手术的进行，以及外放射可能会引起其他一些不必要的伤害。对放化疗方面的研究仍在进行。

远处转移性MTC

手术姑息治疗。当MTC患者出现远处转移时，一般认为是不可治愈的。当肿瘤出现远处转移时，手术治疗的目的通常是应患者的要求，达到疾病暂时的缓解和减少并发症，以提高患者的生活质量，如维持正常的发声和吞咽功能。ATA指南中指出，大量颈外转移的患者，其颈部治疗（包括手术）的主要目的是保留发声和吞咽功能；少量颈外转移或肿瘤局限于颈部的患者，用更为积极的方式来治疗局部浸润颈中央区部分的肿瘤，可能更有益于防止局部肿瘤的复发；单侧喉返神经的切除和外放射治疗适用于部分患者。虽然MTC可致命，但其生长缓慢，有些患者的转移性MTC可能会在很长一段时间内处于稳定的状态，如肿瘤转移到肝脏后长期未进展或扩散。所以在考虑手术治疗时，要充分衡量合理的生活预期、肿瘤的低进展率与治疗所带来的效果与不良反应。

靶向药物治疗。分子靶向药物凡德他尼和卡博替尼在局部晚期或转移MTC患者中的应用，已使MTC的治疗模式进入了一个快速发展的时期。凡德他尼对M918T突变的散发型患者效果较好，而对MEN 2A患者的临床效果较差，因此凡德他尼适用于快速进展的疾病，而不推荐应用于无症状和惰性期MTC患者。除了上述两种相对较成熟的药物外，还有许多作用于激酶受体的靶向药物正处于不同的临床试验阶段，如阿西替尼、莫特塞尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼以及国产药物安罗替尼等，这些药物在Ⅱ期临床试验阶段都表现出或多或少的效果（疾病缓解和疾病稳固），但最终的疗效还要等最终试验结束。