流行病学

依据国内外公认的侵袭性真菌感染的确诊和临床诊断标准，在非血液恶性疾病患者中最终确定的位于前7位的肺真菌病依次为肺曲霉病180例（37.9%），肺念珠菌病162例（34.2%），肺隐球菌病74例（15.6%），肺孢子菌病23例（4.8%），肺毛霉病10例（2.1%），肺马内菲青霉病4例，组织胞浆菌病2例。

侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的危险因素一般认为与血液恶性肿瘤和造血干细胞移植导致的粒细胞缺乏关系最为密切，这类患者发生感染时也最易想到真菌感染。但美国1000多家医疗机构对1l88l例侵袭性真菌感染患者的统计结果显示，最易发生侵袭性真菌感染的基础疾病患病群体中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）占第1位（22.2%），其次是糖尿病（21.7%），第3位才是恶性血液病（9.6%）。实际上，在临床工作中也越来越多地发现COPD并发肺曲霉病的患者，尤其在COPD患者较长时间全身应用较大剂量糖皮质激素时，但在应用吸入性皮质激素治疗的患者是否也易并发肺曲霉病，尚缺乏循证医学证据。

病理及分类

根据真菌来源可分为原发性和继发性两种类型。原发性肺部真菌感染是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌病；继发性肺部真菌感染是指伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的真菌感染，后者在临床上常见。

侵袭性肺部真菌感染（IPFI）常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。

病因

真菌（fungus）是一类有细胞壁和典型细胞核结构，能进行有性或无性繁殖的一类真核细胞型微生物。大部分真菌为多细胞，少数真菌是单细胞。单细胞真菌包括酵母型和类酵母型真菌。前者以芽生方式繁殖，不产生菌丝；类酵母型真菌的延长的芽管不与母细胞脱落而形成假菌丝。多细胞真菌形态稍复杂，主要由菌丝和孢子组成；菌丝形态是真菌分类的重要标志之一，按菌丝功能可分为营养菌丝体、气生菌丝体、生殖菌丝体三种；孢子是由生殖菌丝体产生的一种繁殖体。部分真菌在细胞壁外有一层黏液，其化学成分和功能与细胞壁截然不同，例如新生隐球菌的荚膜在电镜下可见到3～4纳米的微细纤维，呈放射状伸出细胞壁，含甘露醇、木糖、尿苷酸等酸性多糖化学成分，此荚膜与新生隐球菌的致病性密切相关。真菌成分与细菌不同，多糖占80%～90%，有少量蛋白质、脂质和无机盐类。细胞壁由几丁质微细纤维骨架和其缝隙中的基质组成，几丁质是N-乙酰-D-氨基葡萄糖的直链多聚体。丝状真菌的几丁质含量较多，这有利于菌丝的生长。基质由多种多糖组成，大多与蛋白质构成复合物；其中以甘露聚糖蛋白复合物最多。细胞壁内层含有麦角固醇的细胞膜是两性霉素、丙烯胺类和咪唑类抗真菌药物作用场所。

临床表现

肺部真菌感染常继发于严重的原发病，症状、体征常无特征性。流感样症状表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等。隐匿性感染无明显的症状和体征，可自愈。

肺部表现：
①肺炎或支气管炎。最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。会有发热、咳嗽、咳白色黏稠痰或黄脓痰等症状，肺部可闻及湿啰音，可伴有少至中量胸液。
②肺结核样表现。组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病和奴卡菌病的临床表现有时酷似肺结核，会有干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”。
③肺脓肿和脓胸。常急性起病，会有寒战、高热（多呈弛张热）、咳嗽、咯黏液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。放线菌病和奴卡菌病所致脓胸均易在胸壁上形成窦道。
④肿瘤样表现。如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等会破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏。
⑤肺栓塞和肺梗塞。如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，似肺血栓栓塞症。
⑥其他。引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。

IPFI的影像学表现大致可分为以下几种类型：
①肺炎型，显示中下肺叶小片或大片状阴影，可累及多个肺段或肺叶，多见于白色念珠菌和曲霉感染。
②肿块型，显示炎性肿块、呈孤立病灶、类似肿瘤，多见于隐球菌、组织胞浆菌等。
③曲霉球，由曲霉菌丝和纤维黏液混合而成，寄生在肺空洞内或囊状扩张的支气管内，呈圆形或椭圆形，曲霉球与囊腔之间形成半月形或新月形的透亮区，为慢性曲霉感染的典型影像学表现。
④胸膜炎型，指病灶靠近胸膜或经血行播散侵犯胸膜所致，有胸腔积液和（或）胸膜增厚等表现，主要为白色念珠菌，其次为热带念珠菌感染。
⑤粟粒型，X线或计算机断层扫描（CT）显示粟粒样改变，多以中下肺为主，大小不等，多见于组织胞浆菌、隐球菌和念珠菌等感染。

诊断

诊断侵袭性肺真菌感染分为三个级别：
①确诊。至少符合一项宿主因素，肺部感染的一项主要或两项次要临床特征及下列一项微生物学或组织病理学依据。
②临床诊断。至少符合一项宿主因素，肺部感染的一项主要或两项次要临床特征及一项微生物学检查依据。
③拟诊。至少符合一项宿主因素，肺部感染的一项主要或两项次要临床特征。

因素：
①外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数，且持续10天以上。
②体温大于38℃，10天。
③之前30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗。
④有侵袭性真菌感染病史。
⑤患有艾滋病。
⑥存在移植物抗宿主病的症状和体征。
⑦持续应用类固醇激素3周以上。
⑧有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

主要特征：
①侵袭性肺曲霉感染的胸部影像学特征：早期出现胸膜下结节实变影，数天后病灶周围会出现晕轮征，10～15天后肺实变区出现空腔阴影或新月征。
②肺孢子菌肺炎的影像学特征：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。

次要特征：
①肺部感染的症状和体征。
②影像学出现新的肺部浸润影。
③持续发热96小时，经积极的抗菌治疗无效。

微生物学检查：
①合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）。
②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性。
③合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性。
④支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
⑤血液标本曲霉GM检测连续2次阳性。
⑥血液标本G试验连续2次阳性。
⑦血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。

治疗

IPFI演变迅速，病死率高，需要采取综合性防治措施，而不是一味地依赖抗真菌药物治疗。因此，IPFI的治疗原则：以预防为主；积极处理原发病，尽可能去除危险因素；加强支持治疗；包括全身和局部治疗的综合治疗；以及及时地抗真菌治疗，合理选用抗真菌药物。

侵袭性真菌感染的抗真菌治疗策略可分为四个阶段：
①对未发生侵袭性真菌感染的高危患者进行预防性治疗。
②对可能发生侵袭性真菌感染（拟诊）的患者进行经验性治疗。
③对很可能发生侵袭性真菌感染（临床诊断）的患者进行先发治疗（或称按临床诊断治疗，即很可能发生侵袭性真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗）。
④对确诊患者进行目标治疗。对于IPFI应及早给予抗真菌药物治疗，可以大大降低病死率。治疗常需静脉给药，疗程一般6～12周以上。严重感染者应采用有协同作用的抗真菌药物联合治疗。

有些IPFI需要进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法；对鼻窦感染的治疗应联合药物与外科方法，外科清创术与引流在治疗中十分重要；对心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，且术后要实施药物治疗。当然，对IPFI患者需要实施外科治疗的情况还很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿等。

转归预后

肺部侵袭性真菌感染患者预后差，病死率高，该病早期诊断极其重要。