外源性化学物在一定条件下对机体呼吸系统组织器官与呼吸功能的损害作用。哺乳动物的呼吸系统由鼻咽部、气管和支气管以及肺腺泡（包括细支气管、肺腺泡管、肺泡）组成，承担着通气和换气功能（O2和CO2），调节血中血管紧张素、生物胺、前列腺素水平以及排除从肺或其他途径吸收的毒物（黏液纤毛清除、生物转化、吞噬）。呼吸系统之所以成为外源性化学物作用的一种重要靶器官，原因有：
①呼吸系统直接暴露于空气中的物质，可引起呼吸系统的门户效应，空气中外源化学物吸收后可引起系统毒性；
②呼吸系统接受心输出的全部血液灌注，因此也同时暴露于血液内的外源化学物；
③呼吸系统内氧浓度高，活性氧可能引起损害。
呼吸系统毒性有两种产生方式：
①直接性呼吸系统毒性，即门户效应，如石棉、硅、萘、氧、颗粒物/粉尘等职业吸入性毒物可经由呼吸道吸入暴露诱发局部的毒性效应；
②间接性呼吸系统毒性，如百草枯、农吉利碱、博来霉素、环磷酰胺、白消安、丝裂霉素C、甲氨蝶呤等毒物或药物，可经由全身暴露途径入血后而导致呼吸系统靶器官毒性效应。
危害
对呼吸系统毒性的认识及其相关概念的形成，均与工业革命的发展密切相关。对职业性的（如尘肺）认识应该在下述之前。
①早期，人们通过一系列空气污染事件逐步认识到呼吸系统毒性的危害性，比较典型的事件有：1930年比利时马斯河谷烟雾事件，导致60例死亡和数百例病患，给人们敲响了空气污染的警钟；1952年伦敦烟雾事件，导致4000例死亡的悲剧，使人们首次认识到呼吸系统毒性的严重后果；1984年，印度博帕尔联合碳化物公司农药厂异氰酸甲酯毒气泄漏事件，导致2000例死亡和2万多例的肺和眼功能损伤。
②近来，有关慢性铍暴露带来的慢性肺肉芽肿，室内甲醛污染引发的不良建筑综合征或多重化学敏感征，雾霾诱发的慢性阻塞性肺病，某些纳米颗粒物导致的肺毒性等，都引起了人们的重视。
毒性效应和机制
外源性化学物的呼吸系统毒性，既取决于该气态毒物的化学性质、气溶胶颗粒物的粒径、比表面积、荷电性和形状，也取决于气流速率、呼吸器官局部的生理特征以及呼吸道的清除机制（包括鼻咽部和气管纤毛运输，肺泡巨噬细胞、间质性迁移及溶解）。鼻和上呼吸道的毒性表现包括：
①鼻部的气流限制、黏膜纤毛流以及细胞效应导致的嗅觉退化、呼吸（嗅觉）刺激和鼻部肿瘤；
②喉部的上皮细胞变性、增生、化生、溃疡伴渗出；
③气管和支气管部的上皮细胞变性、化生，黏液纤毛清除功能下降和哮喘。
呼吸系统对外源化学物的毒性反应，分急性和慢性两种。急性反应则分为三类：
①气道反应性增加。烟雾、空气污染物、乙酰胆碱等胆碱能药物，组胺、前列腺素和白三烯、P物质、一氧化氮等可引起支气管收缩。支气管收缩后再引起气道直径减小和气流阻力相应增加，典型的症状包括喘鸣、咳嗽、胸部紧迫感和呼吸困难。
②急性呼吸道炎。刺激性气体可引起急性呼吸道炎，可涉及鼻、气管、支气管、细支气管，病理变化主要是黏膜坏死和炎症渗出，其后则逐步发展为闭塞性细支气管炎。
③肺水肿。中毒性肺水肿是指肺损伤后的急性渗出，肺间质和肺实质过量水分潴留导致的呼吸膜增厚。肺水肿可改变通气-血流关系，限制氧气和二氧化碳的交换，属于急性肺损伤的重要标志。严重者可出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
慢性毒性反应则分为四类：
①以肺泡间质胶原纤维数量增多为特征的肺纤维化（包括二氧化硅、石棉、百草枯、博来霉素）；
②以终末细支气管管腔异常增大并伴有腔壁破坏性改变的肺气肿；
③以呼吸短促、吸入刺激物和未知原因引起的大气道狭窄等为临床特征的哮喘和超敏反应（包括Ⅰ型的职业性哮喘、Ⅲ型和Ⅳ型的农民肺超敏性肺泡炎及Ⅳ型铍病肺部结节病）；
④烟雾、石棉、二氧化硅、砷、铬、镍等引发的肺癌。
毒性评价和测试方法
呼吸系统是职业和环境毒作用的重要靶器官，与呼吸系统毒性相关的吸入暴露途径试验主要有人体流行病学研究和动物实验两大类。
◎人体流行病学研究
包括肺容积、用力肺活量、血气分析、X线检查等肺功能检查和阻塞性、限制性、混合性肺通气功能检查。临床上通常用肺活量、最大通气量和第1秒用力呼出率来判断肺功能状况和气内径2.0毫米以上的大气道的通气功能。阻塞性通气功能障碍以流速减低为主，限制性通气功能障碍以肺容量减少为主。小气道功能检查和换气功能检查（通气/血流比例和弥散功能）均需较复杂的检查。
◎动物实验
吸入毒性动物试验常采用大鼠，偶用犬和猴；染毒期限包括染毒1或4小时的急性暴露以及染毒30天、90天及长达1年的长期重复暴露（一般每天染毒8小时，每周5天）。染毒方式则包括静态的染毒柜内暴露和动态染毒两大类。动态染毒则可进一步分为全身暴露和鼻暴露，一般每小时换气12～15次，并定时检测暴露物的实际浓度。全身暴露为经全身体表的暴露，可较好模拟现实的暴露场景，减少抓取动物带来的应急反应，并容许动物在暴露期间自由活动和操作者观察动物。鼻暴露则仅经由呼吸道暴露，受试物的使用量较低，通过暴露期的动物保定可降低温度应激。
毒性的观察项目
一般指标和呼吸功能的检测，其中呼吸功能包括呼吸频率、呼吸动力学（肺气流阻力增加见于支气管收缩、呼吸道黏膜水肿或黏液分泌增加；肺顺应性减少见于肺纤维化；肺顺应性增加见于肺气肿）和呼吸效率。形态学和生物化学方面的检测则包括鼻腔、支气管、肺脏等组织的病理学检查，肺湿重和水含量的测定，支气管肺灌洗液成分（总蛋白、磷脂组分、乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、脂质过氧化物、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、清蛋白、N-乙酰神经氨酸和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）分析和胶原（羟脯氨酸、脯氨酰羟化酶）含量测定等。对于某些不易吸入的受试物，可采用气管内滴注技术进入吸入暴露动物试验。该方法具有可精确提供剂量受试物至肺、方法简易、设备要求低、避免皮肤吸收的混杂因素、安全问题较少等优势。但呼吸道的各部分的剂量不同。
体外细胞染毒可以对呼吸系统毒性相关的细胞凋亡、膜毒性、活性氧自由基产生、氧化损伤作用、细胞超微结构损伤、恶性转化以及基因水平的改变等一系列指标进行研究评价，所采用的体外模型和技术有游离灌注肺、显微切割术、气管和肺器官培养和游离细胞（气管上皮细胞、肺上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞、肺成纤维细胞等）培养。
最后，无论是人体流行病学研究，还是体内外的动物试验，呼吸系统毒性评价与检测中都要注重颗粒物的理化性质鉴定和生物标志物的应用。相关的呼吸道暴露标志物有：
①指示刺激性气体臭氧、氮氧化物的18O、NO-血红素等；
②指示CO暴露量的碳氧血红蛋白；
③指示挥发性有机物暴露量的呼出气或尿中原型化合物或其代谢物；
④指示颗粒物暴露量的电子探针分析和肺磁图以及指示多环芳烃暴露量的蛋白加合物和DNA加合物。