免疫系统毒性

外源化学物或其他理化因子暴露后引起的免疫系统组织结构和功能不良的变化。其效应可表现为免疫抑制、超敏反应或自身免疫。又称免疫毒理。

免疫系统在调节和稳定内环境中发挥重要作用,如识别和清除体内恶性转化细胞、外源入侵生物等,是机体在抵御微生物入侵的过程中逐渐发展的。20世纪60年代,人们开始认识到环境中的许多化学、物理因素可与机体免疫系统的各组分相互作用而引发免疫系统结构与功能的改变,甚至当其他器官、系统还未观察到毒性作用时,免疫系统已受到损害。此后,研究外源性理化因素诱导的免疫系统毒性及其细胞和分子机制,筛选敏感有效和重复性高的免疫毒性检测方法逐渐成为毒理学的重要内容。

外源性理化因素所致的免疫系统毒性

主要包括:
①直接损伤免疫细胞的形态结构和功能,或通过干扰神经内分泌网络等,使机体免疫功能缺失、免疫应答过低,产生免疫抑制,导致个体易受感染或易罹患肿瘤。
②影响免疫细胞的抗原识别能力或敏感性,出现过度的免疫应答,使机体受同一抗原再次刺激后出现超敏反应(变态反应),常见的有Ⅰ型(速发型)、Ⅱ型(细胞毒型)、Ⅲ型(免疫复合物型)和Ⅳ型(迟发型)超敏反应,均可对组织产生损伤和/或导致生理功能紊乱。
③导致机体对自身组织成分或细胞抗原性失去免疫耐受性,诱发自身免疫效应细胞和自身组织(包括核内大分子)抗体的出现而发生自身免疫性疾病,如胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、免疫复合物型肾小球肾炎、自身免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。外源性物质对免疫系统的作用具有双相性,同一物质可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或免疫增强作用。

测试与评价

免疫系统组成和功能具有高度复杂性,免疫系统毒性测试和评价不能仅用单一试验,需采取分级组合实验。Ⅰ级为筛选期,用成套体外和体内实验筛选出有可疑免疫毒性受试物;Ⅱ级为确证期,增加一系列附加分析,对筛选出的受试物进行确证。各国所采用的方案不尽相同。美国国家毒理学规划委员会(national toxicology program; NTP)推荐的小鼠免疫毒性检测方案,Ⅰ级实验为:细胞分化抗原分类(CDC)和细胞分类计数等血液学检测,体重和脾、胸腺、肾、肝等器官重量检测,以Ig M噬菌空斑形成细胞(PFC)反应性评价体液免疫,通过T细胞和B细胞对丝裂原的反应性和混合淋巴细胞反应(MLR)评价细胞介导免疫,通过自然杀伤(NK)细胞活性测定评价非特异性免疫。Ⅱ级实验为:血和脾中T细胞和B细胞群定量分析,通过Ig G噬菌空斑形成细胞(PFC)反应性评价体液免疫,通过细胞毒性T细胞活性以及Ⅳ型(迟发型)超敏反应评价细胞介导免疫,通过对病原体和肿瘤的防御能力评价宿主抵抗力。中国现行的化学品、药物、农药、保健食品、化妆品等毒性鉴定相关技术规范中,免疫毒性评价大多仅有致敏性、免疫抑制检测的相关要求和规定,2015年颁布的《医疗器械生物学评价》(GB/T 16886.20—2015)规定了医疗器械免疫毒理学评价中进行免疫抑制、免疫刺激、超敏反应、慢性炎症检测试验或资料审查的相关要求。

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