肿瘤标志物

沿革

最早发现的肿瘤标志物是本周氏蛋白，是1847年从煮沸的酸化尿沉淀物中发现的，已被确认为多发性骨髓瘤的标志物。1978年赫贝曼（Herberman）在美国国家癌症研究所（NCI）召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断学术大会上提出了肿瘤标志物的概念，1979年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上被确认。此后肿瘤标志物开始作为公认的专用术语广泛用于肿瘤临床筛查、诊断、治疗、疗效检测和预后评价。肿瘤标志物的发展共经历了四个阶段，包括以本周氏蛋白为代表的第一阶段；以激素、酶、同工酶和蛋白为代表的第二阶段；以甲胎蛋白和癌胚抗原为代表的第三阶段；以糖类抗原15-3（CA15-3）、糖类抗原125（CA125）等糖类抗原为代表的第四阶段。随着分子生物技术的发展，新型的肿瘤标志物，如肿瘤基因、游离核酸、循环肿瘤标志物等的出现，标志着肿瘤标志物的发展正经历新的阶段。

分类

肿瘤的胚胎性抗原
如甲胎蛋白测定对原发性肝细胞癌的阳性检出率达80%左右，是原发性肝癌的最敏感、最特异的肿瘤标志。癌胚胎性抗原测定对消化道癌、肺癌和卵巢癌有相当高的检出率。

肿瘤的糖类抗原
随着杂交瘤技术的日益发展，已可应用癌细胞株来制备特异性更高的单克隆抗体，可以用于检测肿瘤细胞糖类抗原。如糖类抗原19-9（CA19–9）对胰腺癌的诊断有较好的特异性，并可与胰腺炎相鉴别；CA125是诊断非黏液性卵巢癌的特异性指标；糖类抗原50（CA50）对诊断结直肠癌和胃癌的阳性率较CA19–9和癌胚抗原（CEA）为优，并在80%的甲胎蛋白（AFP）阴性的肝细胞癌患者检测中呈阳性结果；CA15–3可用于乳腺癌的检测；糖类抗原242（CA242）对胰腺癌有较高的检出率，与CEA联合应用对结直肠癌的诊断很有帮助，也可用于胃癌诊断，CA242对癌症的特异性比CA19-9更高。

酶类肿瘤标志物
碱性磷酸酶（ALP），尤其是肝源性碱性磷酸酶升高最常见于原发性肝癌和继发性肝癌，同时骨同工酶结合血钙水平是判定癌症骨转移的很好的指标。前列腺酸性磷酸酶对早期诊断前列腺癌有一定价值，但是前列腺特异性抗原（PSA）对前列腺癌具有更高的特异性和灵敏度。神经元特异性烯醇化酶（NSE）在神经内分泌器官相关肿瘤中升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺瘤、骨髓瘤、类癌、黑色素瘤和胰腺癌等。另外，肌酸激酶、乳酸脱氢酶可分别用于前列腺癌和非霍奇金淋巴瘤的诊断和病情监测。

激素类及其受体标志物
内分泌腺体肿瘤较为少见，甲状腺球蛋白、降钙素、胃泌素、生长激素等测定对这些肿瘤的来源确诊有重要意义。另外，激素受体的测定可以用来指导临床治疗，如雌激素受体、孕激素受体测定在指导乳腺癌内分泌治疗中的应用。

其他肿瘤相关抗原
这类抗原不是肿瘤细胞的特异产物，但在肿瘤患者血液内常有明显增高。β2微球蛋白、铁蛋白、精胺等具有广谱肿瘤诊断的参考价值。

新型肿瘤标志物分子
生物学技术的进展促使新的肿瘤标志物的出现，使得循环肿瘤细胞（circulating tumor cell; CTC）作为标志物在肿瘤临床中的应用成为现实。由最初的循环肿瘤细胞核酸成分检测，如循环脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid; DNA）和循环核糖核酸（ribonucleic acid; RNA，包括微RNA〔microRNA; miRNA〕），发展到CTC检测。CTC能为临床诊断提供更直接的证据，可能成为肿瘤患者复发和转移监测、疗效评价、预后评估的更可靠的指标。

应用

肿瘤标志物可以应用于肿瘤的早期发现、肿瘤的鉴别诊断和分期、肿瘤的疗效和复发监测、肿瘤的预后判断等方面。

肿瘤标志物的局限性

绝大部分体液中的肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也可存在于正常人群和非肿瘤患者体内，只是肿瘤患者的标志物浓度高于非肿瘤患者。肿瘤标志物的升高不仅见于恶性肿瘤患者，其他疾病和良性肿瘤也可引起肿瘤标志物升高。因此，在肿瘤早期筛查应用中，肿瘤标志物的检测要结合患者病史及其他检查，如X线、电子计算机断层扫描（computed tomography; CT）、超声等影像学检查等。除个别肿瘤标志物，如CEA、AFP、CA125、PSA等用于恶性肿瘤的早期筛查，其他标志物在肿瘤筛查中的作用尚待考证。另外，除少数特异性较强的标志物，如前列腺特异性抗原等之外，绝大多数特异性不强，其水平升高可以同时提示一种或几种肿瘤。肿瘤标志物的联合应用在临床中具有更重要的应用价值。而循环肿瘤标志物，尤其是CTC，在肿瘤辅助诊断、复发和转移预测、疗效评价、预后评估等各方面可能具有更广阔的前景。