丙酮酸激酶缺乏症

1953年，研究人员首次描述了一组先天性非球形细胞溶血性贫血的疾病。1954年，这组疾病根据溶血试验被分为两型：第Ⅰ型自身溶血实验仅轻度增高，加葡萄糖后可以纠正；第Ⅱ型自身溶血实验显著增高，加葡萄糖不能纠正。1960年，被证实此前试验的实质是PK缺乏。1961年，第Ⅱ型先天性非球形溶血性贫血患者中的红细胞中有PK缺乏首次得到证实，其发生频率仅次于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷。

病因及发病机制

PK缺乏患者的确切溶血机制现尚不完全清楚。可能的机制是PK缺乏时，腺苷三磷酸（ATP）生成减少。因为ATP缺乏时，钠离子在红细胞内蓄积，红细胞肿胀成球形，球形红细胞通过脾时被破坏，导致溶血性贫血的发生。PK缺乏红细胞二磷酸腺苷（ADP）和氧化型辅酶Ⅰ（NAD+）合成受损，ADP和NAD+会加剧由于PK缺乏导致的葡萄糖代谢量的减低，由此而加重PK缺乏患者的溶血。此外PK缺乏症红细胞中2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）积聚，而2,3-DPG是己糖激酶的抑制物，由此加剧PK缺乏引起的葡萄糖代谢量的减低，ATP生成量进一步减少使PK缺乏症患者溶血加重。

流行病学

常染色体隐性遗传，在北欧血统的人群中高发，但越来越多的证据表明此病也呈现全球性分布。由于PK缺乏症所致的溶血已见于葡萄牙、意大利、澳大利亚、新西兰、中国、委内瑞拉、菲律宾、墨西哥等国家和地区。中国香港特别行政区3%的新生儿为PK变异型杂合子，在德国和美国PK缺乏症杂合子约为1%。

临床表现

主要是慢性溶血及其并发症的表现。病情轻重不一，严重的新生儿黄疸甚至可出现胆红素脑病核黄疸，需要血液置换或多次输血，少数患者直到成年或年老才发现贫血。还有的因骨髓功能可完全代偿，平时没有明显的贫血和其他表现，但查体时常有黄疸和脾大。一般贫血或黄疸首次发生于婴儿或儿童期，不像G6PD缺乏的患者，PK缺乏症婴儿出现黄疸时总是伴有贫血及脾大，贫血程度通常比遗传性球形红细胞增多症患者更严重，常需要输血。

诊断及鉴别诊断

诊断依赖于红细胞PK的活性测定。在考虑PK缺乏症的诊断时要注意：
①筛选PK活性荧光斑点试验的标准化。
②除外继发性PK缺乏的可能，以下为PK缺乏的诊断标准。

PK活性测定的正常参考值
根据荧光斑点法PK活性筛选试验，包括：
①PK活性正常，荧光在25分钟内消失。
②PK活性中间缺乏值（杂合体值），荧光在25～60分钟消失。
③PK活性严重缺乏值（纯合体值），荧光在25分钟不消失。

根据国际血液学标准化委员会推荐的布鲁姆（Blume）法，包括：
①正常值，15.0±1.99单位（U）/克血红蛋白（37℃）。
②低底物浓度（PEP）正常值，正常活性的14.9%±3.71%（37℃）。
③低PEP+PDP刺激后的正常值，正常活性的43.5%±2.46%（37℃）。
④纯合子值为正常活性的25%以下，杂合子值为正常活性的25%～50%

根据中间代谢产物正常值（37℃），包括：
①ATP：（4.23±0.29）微摩/克血红蛋白，PK缺乏时较正常降低2个标准差以上。
②2,3-DPG：（12.27±1.87）微摩/克血红蛋白PK缺陷时较正常增加2倍以上。
③磷酸烯醇式丙酮酸：（12.2±2.2）微摩/升红细胞，PK缺陷时较正常增加2个标准差以上。
④2-磷酸甘油酸：（7.3±2.5）微摩/升红细胞PK缺陷时较正常增加2个标准差。

红细胞PK缺陷的实验室诊断标准
包括：
①PK荧光斑点试验属严重缺乏值范围。
②PK荧光斑点试验属中间缺乏值范围，伴有明确家族史和/或2,3-DPG含量有2倍以上的升高或有其他中间产物变化。
③PK活性定量属纯合子范围。
④PK活性定量属杂合子范围：伴有明确家族史和/或中间代谢产物变化

符合上述4项中任何一项，均可建立PK缺陷的实验诊断。如临床上高度怀疑为PK缺乏症，而PK活性正常时应进行低底物PK活性定量测定，以确定有无PK活性降低。

PK缺乏症所致溶血性贫血的诊断标准
红细胞PK缺乏症所致新生儿高胆红素血症：
①出生后早期（多为1周内）现黄疸，成熟胎儿血清总胆红素超过205.2微摩/升（12毫克%），未成熟胎儿超过256.5微摩/升（15毫克%）主要为间接胆红素升高。
②溶血的其他证据（如贫血、网织红细胞、尿胆原增加等）。
③符合PK缺陷的实验诊断标准。
具备上述3项，又排除了其他原因所致的黄疸者，可确诊；仅具备上述2项和/或有其他原因并存者，应疑诊为红细胞PK缺陷所致的溶血。

PK缺乏症致先天性非球形细胞性溶血性贫血：
①呈慢性溶血过程，有脾大、黄疸、贫血。
②符合PK缺陷的实验诊断标准。
③排除其他红细胞酶病及血红蛋白病。
④排除继发性PKD，符合以上4项方可诊断为遗传性PKD所致先天性非球形红细胞溶血性贫血。

PK低于正常还可见于其他疾病，如急性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）难治性铁粒幼细胞性贫血和化疗后状态。

PK缺乏症应与其他红细胞酶病如G6PD缺乏症及血红蛋白病相鉴别。白血病、再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征化疗后都可以引起继发性PK缺乏，因此遗传性PK缺乏症（通常是杂合子）应与继发性PK缺乏症相鉴别。但有时此二者的鉴别相当困难，因为二者红细胞PK活性都是轻至中度降低，一般都没有明显的溶血表现，需要进行随诊和仔细鉴别。

治疗

输血
在出生后前几年，严重贫血的最好处理是红细胞输注。血红蛋白浓度维持在80～100克/升以上不影响儿童正常的生长和发育，并减少危及生命的再障危象。然而决定输血最重要的是根据患者对贫血的耐受性而非仅是血红蛋白的水平。由于患者红细胞2,3-DPG水平增高，中重度贫血时可无明显不适。

脾切除
脾切除治疗可长期控制贫血。由于儿童在无脾状态下有发生严重败血症的危险，故患者行脾切除术至少要5～10岁后。脾切除可改善预后，但并不能纠正溶血状态。贫血越严重，则脾切除效果越好。

药物治疗
在体外水杨酸盐可反向影响PK缺陷性细胞的能量代谢，这种现象的临床意义一旦确定，则可以在严格的血液学监护下应用水杨酸盐。部分患严重PK缺乏症的女性患者应用口服避孕药时溶血增加。

输血
异基因骨髓移植（Allo-BMT）、外周血干细胞移植（Allo-PBSCT）或脐血移植PK缺乏症所致严重溶血性贫血患者，如需反复输血才能维持生命，Allo-BMT或Allo-PBSCT是唯一的根治手段。