肺曲霉菌病

肺曲霉菌病可分为三型，包括侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis; IPA）、慢性肺曲霉菌病（chronic pulmonary aspergillosis; CPA）和过敏性肺曲霉菌病。慢性肺曲霉菌病分为五种类型：单发肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉菌病、慢性纤维化性肺曲霉菌病、亚急性侵袭性肺曲霉菌病/慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉菌病、曲霉结节。过敏性肺曲霉菌病则以变应性支气管肺曲霉菌病（allergic bronchopulmonary aspergillosis; ABPA）为代表。

病因

曲霉菌广泛分布于土壤、腐烂植物、家禽环境、动物体表等，属于机会致病菌。吸入或机体免疫机能下降时可通过上呼吸道入侵肺部。

发病机制

曲霉孢子经吸入后可在气道内定植，进一步导致机体致敏和感染。肺曲霉菌病发病取决于曲霉菌致病力和机体的防御能力，包括固有防御能力和适应性免疫反应。

IPA多发生在机体免疫功能低下状态的高危患者，包括长期中性粒细胞减少、异体造血干细胞移植、实体器官移植、遗传性或获得性免疫缺陷、长期使用糖皮质激素的患者。寄生在上呼吸道的曲霉菌可侵入肺组织，局部浸润形成多发脓肿或肉芽肿，菌丝在肺内增殖，侵入血管，导致坏死性血管炎，造成血栓或菌栓，引起咯血或血行播散，可危及生命。

CPA常并发于慢性肺部疾病，曲菌球常发生于肺空洞性病变，包括肺结核、肺癌、肺脓肿、肺囊肿和支气管扩张等。曲菌球由曲霉菌丝与纤维蛋白、黏液及细胞碎屑凝集而成，在空洞内寄生多侵犯局部血管，仅伴轻微的肺实质侵犯，很少致命。

ABPA是机体对寄生于支气管内曲霉菌产生的变态反应性炎症，是Ⅰ型和Ⅲ型变态反应的联合作用，常在慢性哮喘或囊性纤维化患者的基础上发生，曲霉孢子在气道内产生曲霉毒素和抗原，抑制机体吞噬细胞活性、引起血清总IgE和曲霉特异性抗体升高、局部嗜酸性细胞和单核细胞大量浸润，导致气道及周围肺组织炎症反应，最终可形成肺间质纤维化等一系列病理改变。

临床表现

IPA
症状：机体免疫状态低下的高危患者，临床上可表现为经抗生素治疗无效的持续性发热，咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难等症状。

体征：双肺可闻及啰音，侵及胸膜可有胸膜摩擦音等体征。

影像学检查：胸部X线表现包括结节斑片影、间质渗出、空洞或肺栓塞样改变；10%以上的患者早期胸部X线检查无异常。CT可在胸片有异常发现之前至少5天发现病变。典型的表现为晕征、空气新月征、结节斑片影。

实验室检查：半乳甘露聚糖（GM）有助于在感染扩散前对IPA提供早期诊断。1,3-β-D葡聚糖（G试验）可以诊断多种真菌的系统感染，但不能区分感染真菌的种类。荧光染色、棉兰染色仍是曲霉菌重要的形态学诊断方法，通过呼吸道标本可早期发现特征性菌丝或菌落形态诊断肺曲霉菌病。

微生物及病理学检查：痰、支气管肺泡灌洗液、气管或支气管内吸取物、胸腔积液及活检标本等都可进行培养，根据显微镜检标准及菌落颜色可鉴定菌种。按应注意曲霉菌可在气道中定植，因此临床需要充分综合多种检查手段确诊肺曲霉菌病。

CPA
症状：咯血为最常见症状，可出现致死性大咯血，一般无发热，可有慢性咳嗽，部分患者无症状。

体征：无特殊。

影像学检查：
①曲霉菌球是CPA的晚期表现，典型的位于上叶，为实性、圆形或椭圆形的腔内团块，部分围绕着新月形的空气，称之为空气新月征。可随体位变换而移动，也可表现为固定的、不规则的海绵样物质填充于含有空气的空洞内。
②慢性空洞性肺曲霉菌病的典型表现为单侧或双侧实变与多发进展厚壁空洞，可含有一个或多个曲霉菌球，伴有不同程度的胸膜增厚。
③慢性纤维化性肺曲霉菌病是慢性空洞性肺曲霉病终末期进展为纤维化的结果。曲霉菌结节可大可小，为单发也可为多发。为圆形、中心可有密度减低区或空洞，有些边缘有毛刺。
④亚急性侵袭性肺曲霉菌病病变进展较快，既往肺部可没有空洞样病变，起病最初常常表现为上叶单发实变，经数天或数周逐渐进展为空洞，典型的为薄壁空洞，经1～3个月逐渐扩大。同时可伴有胸膜增厚、曲霉菌球、气胸和胸腔积液。可见空气新月征，可能是发展为坏死的征象，因此常提示疾病的恶化。
慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉菌病、亚急性侵袭性肺曲霉菌病之间可重叠存在，且随着时间的演变，一种形式可转化为另一种形式。

实验室检查：
①痰或支气管镜标本显微镜下发现真菌菌丝，强烈提示曲霉菌感染。培养的阳性率为56%～81%。
②聚合酶链式反应分子生物学方法检测呼吸道分泌物内真菌比培养更为敏感。
③GM试验：肺泡灌洗液GM试验诊断CPA的敏感度和特异度高于血清，应采用肺泡灌洗液而不是血清GM诊断CPA。
④抗曲霉菌抗体检测：抗曲霉菌IgG抗体可帮助鉴别感染和定植，是诊断CPA的关键性诊断工具之一。

病理组织学检查：肺活检能够帮助明确区分慢性纤维化性肺曲霉菌病和亚急性侵袭性肺曲霉菌病。慢性纤维化性肺曲霉菌病在切除的空洞内可发现有隔膜的菌丝，有时将空洞填充或使其闭塞，同时伴有慢性炎症反应。

ABPA
症状：患者多为过敏性体质，临床表现为反复发作性喘息、胸痛、发热、咳嗽、咳痰、咳棕色痰栓等。

体征：喘息发作时双肺可闻及干啰音。长期发作患者可因缺氧引起发绀和杵状指。

影像学检查：胸部CT有印戒征、串珠征、支气管壁增厚、支气管完全堵塞、不均匀斑片状阴影、小叶中心结节、高密度黏液嵌塞、黏液囊肿、线性阴影及马赛克影等特点。

实验室检查：
①曲霉皮试，尽管其速发阳性对ABPA诊断特异性较低，但敏感性高，且常是诊断的必备条件。
②血清总IgE：1000纳克/毫升以上时有一定价值，敏感性高，亦常是诊断的标准之一。
③曲霉特异IgE/IgG：多有升高。
④曲霉特异沉淀抗体：多为阳性，但该抗体也能出现在无ABPA的哮喘及其他慢性肺曲霉病中。
⑤GM试验：检测曲霉菌感染的经典方法，检测样品既可以是血清也可以是支气管肺泡灌洗液。
⑥痰培养：尽管少数情况能发现曲霉属阳性，但可协助诊断。

支气管镜检查：可有棕褐色痰栓，但镜下活检中难以发现真菌成分。

病理组织学检查：确诊ABPA不一定需要肺活检，但肺病理学发现曲霉菌有助于确诊。

诊断

IPA
根据侵袭性肺真菌病分级诊断标准，IPA分为确诊、临床诊断、拟诊三级。确诊只需要具备组织学或无菌体液检测确定的微生物学证据，不涉及宿主因素；临床诊断由宿主因素、临床标准及微生物学标准三部分构成；拟诊指仅符合宿主因素和临床标准而缺少微生物学证据者。

IPA的危险因素分为：
①高危，急性髓细胞白血病、异基因造血干细胞移植（HSCT）、实体器官（心、肺、肝）移植；
②中危，急、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、COPD、AIDS、骨髓再生障碍综合征；
③低危，自体造血干细胞移植、何杰金淋巴瘤、慢性髓细胞增生紊乱、实体癌、骨髓瘤、肾移植、慢性免疫性疾病、系统性红斑狼疮。

参照分级诊断标准，免疫功能抑制患者出现感染征象，GM试验和/或G试验阳性，并和CT影像学上肺曲霉病表现相符即符合临床诊断。其中疑似IPA时，无论胸片结果如何，均应进行胸部CT扫描检查，典型3种CT征象（边缘清晰的实性病灶伴或不伴晕影、空气半月征或空洞，具备任何1种即可）。疑似IPA病例推荐行支气管镜检查收集支气管肺泡灌洗液（BAL），患有外周结节性病变者，应考虑行经皮或经支气管肺活检。BAL真菌培养和GM试验阳性，肺组织活检查见典型曲霉菌丝。其中特定患者（血液系统恶性肿瘤、HSCT），可使用血清和BAL中的GM，作为诊断的精确标志物；血清G试验诊断不具有曲霉菌特异性。

CPA
①胸部影像学的特征性表现；
②曲霉菌感染的直接证据或针对曲霉菌的免疫反应阳性；
③除外其他疾病，病程至少3个月。

ABPA
ABPA较为公认的标准为至少满足以下五条：
①哮喘；
②血清总IgE＞10000纳克/毫升；
③血清中有抗烟曲霉沉淀素；
④血清抗烟曲霉IgE水平上升；
⑤曲霉菌或曲霉孢子皮试速发阳性；
⑥CT有中心型支气管扩张；
⑦胸片有肺部浸润。

治疗

IPA
首选初始治疗推荐静脉或口服伏立康唑，替代治疗用药包括两性霉素B脂质体、泊沙康唑或两性霉素B其他脂质制剂。病情严重者推荐使用伏立康唑静脉制剂（6毫克/千克，q12h，第1天，之后4毫克/千克，q12h，至好转后口服伏立康唑200毫克，q12h或伊曲康唑400～600毫克/天）。部分患者可将两性霉素B脂质体作为初始治疗的替代［两性霉素B脂质体3～5毫克/（千克·天），好转后口服伏立康唑200毫克，q12h或伊曲康唑400～600毫克/天］。如初始治疗无效，需在明确诊断的情况下进行补救治疗。可选择卡泊芬净（70毫克第1天，之后50毫克/天）或米卡芬净（100～150毫克/天）、脂质体两性霉素B、泊沙康唑、伊曲康唑。然而，在伏立康唑初始治疗失败的IPA患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗。在初始治疗中不推荐常规采用联合治疗，而在标准治疗不能耐受、多耐药菌感染或广泛感染时可考虑联合治疗。此外，补救治疗时可在当前治疗的基础上另外添加新的抗真菌药物。对在唑类药物预防或抑制治疗过程中出现突破性侵袭性曲霉菌病时，应换用另一类药物。IPA的最短疗程为6～12周，应该根据治疗反应决定。停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复；对于成功治疗IPA，且后续仍需维持免疫抑制状态者，应当进行二级预防治疗，以防止复发。

CPA
口服唑类药物治疗：
①伊曲康唑200毫克/天，每日2次，按治疗监测调整；
②伏立康唑150～200毫克/天，每日2次，按治疗监测调整；
③泊沙康唑静脉滴注400毫克/天，每日2次或口服300毫克/天，每日2次。
口服治疗决策取决于疾病类型或临床表型和是否适合外科治疗，对进展性和/或有症状的CPA可以有益，生活质量评价的呼吸量表或呼吸症状评分可以指导决策过程。口服伊曲康唑预防或治疗致命性咯血、稳定慢性空洞性肺曲霉病患者临床和X线影像等均优于保守组，可以推荐为标准治疗。慢性纤维化性肺曲霉菌病长期口服伊曲康唑可以稳定患者状态，但对改善气急症状作用有限。口服伏立康唑作为慢性空洞性肺曲霉病一线治疗或伊曲康唑的替换治疗也是有效的，耐受性是可接受的，用于亚急性侵袭性肺曲霉菌病疗效优于慢性空洞性肺曲霉病。回顾性研究支持口服泊沙康唑有可能作为替换治疗。疗程：慢性空洞性肺曲霉病初始治疗最低疗程4～6个月；替换治疗9个月；长期治疗取决于病情和药物耐受性。亚急性侵袭性肺曲霉菌病/慢性坏死性或半侵袭性肺曲霉菌病疗程6个月；在免疫抑制患者可能需要更长疗程。

静脉使用药物：包括米卡芬净、卡泊芬净、两性霉素B脱氧胆酸及两性霉素B脂质体。

外科治疗单发（或单纯）性曲霉球：肺叶或肺段切除术。慢性空洞性肺曲霉病药物治疗无效（含唑类多重耐药）和/或致命性咯血：肺叶切除或肺切除术、胸改同时空洞造口加肌皮瓣转移术。

其他治疗：
①咯血，轻中度咯血应用氨甲环酸（500毫克/天，每日3次）可以有效。中重度咯血需要栓塞治疗（手术治疗前临时性处理或约定治疗）。
②局限性空洞，系统性抗真菌药物治疗无效或因不良事件而无法应用、又无外科指征时，为控制反复咯血，在无出血时于曲霉球空洞内注射抗真菌药物应当考虑。管内导管、经皮穿刺针或导管向空洞内注入药物，可用两性霉素B（糊剂或溶液）、唑类（咪康唑、伊曲康唑）、碘化钠和制霉菌素（与两性霉素B制成糊剂）。
③激素，某些基础疾病需要免疫抑制剂包括激素治疗，可在足够抗真菌药物治疗下谨慎使用泼尼松龙5～30毫克/天或其他免疫抑制剂。

ABPA
①糖皮质激素：ABPA治疗推荐为口服泼尼松0.5毫克/（千克·天），共持续2～4周。其后逐渐减少为隔日1次，服用6～8周后，治疗持续时间应该根据患者的临床情况、血清学指标及影像学来决定，吸入糖皮质激素可能有助于控制哮喘的症状。
②抗真菌药物：推荐口服伊曲康唑200毫克，每日2次，持续使用16周。伏立康唑和帕沙康唑可作为二线的抗真菌药物。
③重组人抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗能降低急性发作次数，减少激素的剂量。