血液毒性

外源化合物对血细胞有形成分、造血系统的有害作用。损害造血系统或直接损害血细胞的既有药物、化学毒物,又有生物毒素、物理因素如放射线等。药物如氯霉素可引起粒细胞或全血细胞减少;化学毒物中砷化氢可致溶血性贫血;放射线抑制造血功能,大剂量照射导致造血组织细胞枯竭。从胚胎后期至出生后终生,骨髓是主要的造血组织,产生红细胞、粒细胞系、单核细胞系和巨核细胞-血小板系,这些成分为骨髓成分;脾和淋巴结等淋巴系统及淋巴组织产生淋巴成分。基质细胞、细胞因子及细胞外基质组成了造血微环境。外源化学物或其他物理和生物因素对血液系统的毒性,主要表现在对外周血和骨髓造血系统的成分和功能的影响。血液中一种或多种成分直接受到外源化学物影响称为原发血液毒性效应;当毒性效应作为其他组织损伤或系统紊乱的一种反应的结果时,这种效应则被称为继发血液毒性效应。血液毒性主要有三类表现形式:

①血细胞生成异常,表现为外周血中各种或某种细胞的减少或增多,如巨幼红细胞贫血、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血细胞增多症和白血病等。
②血红蛋白异常和溶血,高铁血红蛋白血症、硫化血红蛋白血症、碳氧血红蛋白血症、溶血性贫血等。
③出血性疾病,如血小板减少症,药物或化学物引起的凝血机制障碍而发生的出血等。

红细胞毒性

红细胞损伤或红细胞存活期受到影响,其主要临床表现是溶血性贫血,通常还有外周血象中网织红细胞出现和骨髓中红系增生。外源化学物诱导的溶血性贫血分为免疫性溶血性贫血和非免疫性溶血性贫血。免疫反应引起的红细胞损伤是由IgG或IgM抗体介导的,是通过与红细胞表面表达的抗原相互作用造成的。非免疫性溶血性贫血又分为氧化损伤性溶血和非氧化损伤溶血。红细胞氧化损伤过程中,通常出现变性的珠蛋白沉淀物,即赫恩(Heinz)小体。大多数能引起高铁血红蛋白(Met Hb)的化学物多产生赫恩小体,该小体如附着在红细胞膜上会影响红细胞可塑性,容易在脾内滞留而破坏。Met Hb已丧失携氧功能。引起红细胞氧化损伤的化学物质,包括直接氧化物如亚硝酸钠、硝普钠、苯醌等和间接氧化物如苯胺、硝基化合物。引起非氧化损伤性溶血的化学物,有三氢化砷、铅、铜、铬等。如砷化氢(AsH3)与血红蛋白之间的相互作用可以造成血红蛋白的血红素释放增加,并导致溶血。

对红细胞生成的影响,导致各种类型贫血症:
①铁粒幼细胞性贫血,由血红素合成障碍或铁的利用不良造成的小细胞低色素性贫血,见于慢性铅中毒等。
②巨幼细胞性贫血,由叶酸、维生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障碍所致。
③导致造血微环境的异常和影响造血干细胞分化成熟,引起再生障碍性贫血。再障可分为可预测性(剂量依赖性)和特异质(免疫性)再障。
④纯红细胞减少症。

对血红蛋白呼吸功能产生影响:
①直接氧化剂和间接氧化剂,可引起高铁血红蛋白症,由于其不能携带氧,并使氧解离曲线左移,产生缺氧。
②硫化血红蛋白。
③碳氧血红蛋白(HbCO),解离速度比HbO2慢3600倍,干扰氧传递。
④影响血红蛋白与氧亲和力。

白细胞毒性

白细胞毒性主要包括对粒细胞、单核细胞等的生成和功能的影响。白细胞减少症或粒细胞缺乏症,即外周血白细胞降低,分为非免疫介导或免疫介导。非免疫介导可引起外周中性粒细胞破坏和/或早幼粒细胞破坏,免疫性是由抗体介导或免疫细胞介导。

粒细胞功能包括吞噬作用、氧化爆发、趋化性和杀伤活性等。损害粒细胞吞噬功能的化学物如乙醇、糖皮质激素和碘克酸等,可抑制粒细胞对微生物的吞噬作用。抗痤疮药中的锌盐、大环内酯类抗生素,氯丹,氯化汞/氯化甲基汞也可抑制白细胞的趋化性。

血小板和凝血功能毒性

对血小板的毒作用主要是造成血小板减少症和干扰血小板功能。由于血小板生成减少或者是破坏增多导致血小板减少症,是化疗中常见的副作用。对巨核细胞毒性也是导致血小板减少的主要原因之一。噻嗪类利尿剂、二乙烯基雌酚、重组GM-CSF和丙卡巴肼能抑制血小板的生成,但其机制还不明确。外源化学物可引起免疫介导的血小板破坏增多,如青霉素、奎尼丁、阿昔单抗、肝素、丝裂霉素等。外源化学物可通过多种机制干扰血小板功能。某些药物(如非甾体抗炎药)抑制磷脂酶A2/环氧化酶途径及血栓烷A2的合成。某些抗生素、血小板抑制剂、氯吡咯雷等药物可能影响血小板及其受体的相互作用。任何干扰钙转运的因素如钙通道抑制剂可能都会抑制血小板功能。药物诱导的抗体结合到关键血小板受体,从而抑制其功能。血小板功能测定有黏附功能、聚集功能、血小板球蛋白和第4因子测定、血小板抗体检查等。

对纤维蛋白块的毒性作用主要有凝血蛋白合成减少和使得凝血因子清除增加。肝功能的损伤因素都有可能导致凝血因子减少。因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ都依赖维生素K来合成,任何干扰维生素K代谢的因素,都会导致这些因子缺乏,并出现出血倾向。此外,凝血蛋白反应性抗体的形成,这些抗体结合到凝血因子上,形成免疫复合体,它可以被迅速从循环中清除,并导致凝血因子的不足,可导致凝血功能障碍。

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