一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。又称威尔逊病（Wilson disease; WD）。
铜离子代谢障碍所致，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾和角膜等处沉积，引起进行加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环（kayser-fleischer ring; K-F）等。
病因和发病机制
WD是ATP7B基因突变造成铜代谢异常的单基因遗传病。
铜是人体内一种必需的微量元素，是许多含铜酶类的重要辅助因子，但过量的铜会氧化蛋白质和膜脂质，与蛋白质和核酸结合并产生自由基，引起中毒。正常人体内存在有效的代谢机制来维持铜代谢平衡，运载铜到所需处，同时防止游离的铜离子沉积。正常人每日自饮食中摄取铜量约为2～5毫克。自肠道吸收的铜经过门静脉进入肝脏，其中一部分铜进入胆汁，由胆管排泄回到肠道，并且不再重吸收，由粪便排出；另有少量铜进入血液，与铜蓝蛋白、清蛋白以及巨球蛋白结合，极少量未结合的铜（2%～5%）称为“游离铜”。血液中的铜被运送到各器官或者经尿液排出体外。
21世纪以来，WD的发病机制研究进展较快。以往有多种发病机制假说，如胃肠道铜吸收过多、铜蓝蛋白结构异常或合成缺陷、金属蛋白酶异常、胆道排铜障碍、溶酶体缺陷等。但随着ATP7B基因的克隆，以上假说已经被部分或全部否定。
ATP7B基因位于13q14.3，共有21个外显子，编码一种铜转运P型ATP酶，ATP7B蛋白N-末端有6铜结合位点，能结合铜离子，此酶参与铜跨膜转运的代谢过程。WD患者由于ATP7B基因突变，铜不能被分泌到胆汁，也不能与铜蓝蛋白结合进入血液，所以淤积在肝细胞内造成肝脏损伤。缺铜的铜蓝蛋白虽然也可以分泌进入血液，但由于没有和铜结合，进入血液后迅速被降解，造成WD患者血清铜蓝蛋白水平降低。铜淤积同样也可以发生在其他器官，如脑部、肾脏、角膜等。过量铜造成机体损害的具体机制尚不明确，一般认为与过量铜产生的氧自由基可破坏脂类、蛋白质、核酸、线粒体和细胞膜有关。
病理
病理改变主要累及脑、肝脏、肾脏及角膜等。脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球、尾状核及大脑皮质，丘脑底核、红核、黑质、丘脑及齿状核亦可受累。光镜下可见神经元脱失、轴突变性和星形胶质细胞增生。角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。肝脏表面和切面均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。
临床表现
WD起病隐匿，渐进发展，临床表现复杂多样，常易误诊。临床上主要表现为进行性加重的肝脏损害、神经症状、精神症状、肾脏损害及角膜色素环等。肝脏损害常早于神经精神症状，如持续性或一过性血清转氨酶增高、急性或慢性肝炎、肝硬化（代偿或失代偿）和暴发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血），部分患者皮肤黝黑，并出现不明原因的牙龈出血或皮肤出血点。
神经和精神症状
①最常见的首发症状是震颤，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐转变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性、意向性或姿势性震颤，往往几种震颤的形式合并出现，随病情进展波及四肢、头部及下颌等，不似帕金森病震颤具有节律性。
②构音障碍常见，表现讲话声音低沉、含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌、唇、咽、喉和下颌运动减慢所致；流涎和吞咽困难也很常见，是咽喉肌、舌肌及面肌肌强直所致。
③肌张力障碍累及面部和口腔肌肉时出现“面具脸”、苦笑面容、怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬、动作迟缓、手指运动缓慢、屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现为起步困难、步履僵硬、拖曳步态，严重者类似帕金森病的慌张步态，肢体舞蹈样动作、手足徐动等也不少见。
④可见较为广泛的神经系统损害，如小脑损害可见共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进、病理反射和假性延髓麻痹等，下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压等。
⑤精神症状，少数患者以精神症状为首发症状，易被误诊为精神分裂症。早期病人智能多无明显变化，但急性起病的儿童较早发生智力减退；大多数肝豆状核变性具有性格改变，如自制力减退、情绪不稳、易激动等；重症可出现抑郁、狂躁、幻觉、妄想、冲动等，可引起伤人自伤行为。
肝脏症状
肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者出现肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠、无力、食欲减退、肝区疼痛、肝大或缩小、脾大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等。
角膜K-F环
角膜色素环是本病的重要体征，出现率达95%以上。K-F环位于巩膜与角膜交界处，呈绿褐色或暗棕色，宽约1.3毫米，是铜在后弹力膜沉积而成。绝大多数见于双眼，个别见于单眼。神经系统受累患者均可出现，有时通过裂隙灯才可检出。
其他
肾脏受损时可出现肾功能改变如肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。钙、磷代谢异常易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下的沉积可致皮肤色素沉着、变黑。
辅助检查
铜代谢相关的生化检查
①血清铜蓝蛋白降低：正常为200～500毫克/升，＜80毫克/升是诊断WD的有力证据。
②尿铜增加：24小时尿铜排泄量正常＜100微克，患者≥100微克；
③肝铜量：正常＜40～55微克/克，患者＞250微克/克。
血尿常规
WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和/或红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。
肝肾功能
患者可有不同程度的肝功能改变，如血清总蛋白降低、球蛋白增高，晚期发生肝硬化。肝穿刺活检测定显示大量铜过剩，可能超过正常人的5倍以上。发生肾小管损害时，可表现氨基酸尿症，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。
脑影像学检查
电子计算机断层扫描（CT）可显示双侧豆状核对称性低密度影。磁共振成像（MRI）比CT特异性更高，表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。
基因诊断
WD具有高度的遗传异质性，致病基因突变位点和突变方式复杂，故尚不能取代常规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。
诊断及鉴别诊断
诊断
临床诊断根据四条标准：
①肝病史或肝病征/锥体外系征；
②血清铜蓝蛋白低于正常下限（＜200毫克/升）、24小时尿铜＞100微克和/或肝铜增高＞250微克/克；
③角膜K-F环；
④家族史。
符合①②③或①②④为确诊的WD；符合①③④为很可能的WD；符合②③④为很可能症状前WD；对于诊断困难者，应争取肝脏穿刺作肝铜检测。
鉴别诊断
①肝型肝豆状核变性需与慢性活动性肝炎、慢性胆汁瘀滞综合征或门脉性肝硬化等肝病鉴别。但肝病无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常，亦无角膜K-F环。
②假性硬化型肝豆状核变性需与帕金森病鉴别，肝豆状核变性型需与特发性肌张力障碍鉴别。但帕金森病、特发性肌张力障碍均无铜代谢异常及角膜K-F环，可与肝豆状核变性区别。
治疗
本病一经诊断或患者出现神经系统体征前就应进行系统治疗，以有效防止病情进展，治疗越早，预后越好。治疗包括减少铜摄入及增加铜排除两方面。
饮食治疗
避免进食含铜高的食物：注意减少食物含铜量，如小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类、动物的肝脏和血、巧克力、可可。
适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃子、梨、鱼类、猪肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。
高氨基酸或高蛋白饮食能促进尿铜排泄，勿用铜制食具及用具。
药物治疗
以驱铜药物为主，驱铜及阻止铜吸收的药物主要有两大类药物，一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丁二酸钠、三乙基四胺等；二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。
D-青霉胺：是本病的首选药物，为强效金属螯合剂，在肝脏中可与铜形成无毒复合物，促使其在组织沉积部位被清除，减轻游离状态铜的毒性，并从尿中排出。首次使用应作青霉素皮试，成人量每日1～1.5克，儿童为每日20毫克/千克，分3次口服，数月方可起效。宜动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查K-F环监测疗效。药物副作用有恶心、过敏反应、重症肌无力、关节病、天疱疮，少数可以引起白细胞减少和再生障碍性贫血。视神经炎、狼疮样综合征。剥脱性皮炎、肾病综合征等较严重的毒副作用。
二巯丁二酸钠：是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿中排出。溶于10%葡萄糖液40毫升中缓慢静注，每次1克，每日1～2次，5～7日为一疗程，可间断使用数疗程。排铜效果优于二巯丙醇，副作用较轻，牙龈出血及鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、乏力及四肢酸痛等。
三乙基四胺：也是一种络合剂，其疗效和药理作用与D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治疗时的主要药物。副作用小。成人用量为1.2克/天。
锌剂：能竞争性抑制铜在肠道吸收，促进粪铜排泄。尿铜排泄也有一定增加。锌剂可能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜毒性。常用的为硫酸锌200毫克，3次/日，醋酸锌50毫克，3次/日，葡萄糖酸锌70毫克，3次/日。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
四硫钼酸盐：在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。剂量为20～60毫克，每日6次（3次在就餐时、另3次在两餐间服用）。由于过量的钼可能滞留在肝、脾及骨髓内，故不能用作维持治疗。副作用较少，主要是消化道症状。
对症治疗
有震颤和肌强直时可用金刚烷胺和/或苯海索口服；对于精神症状明显者可服用抗精神病药奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平；抑郁患者可用抗抑郁药物。护肝治疗药物也应长期应用。
手术治疗
包括脾切除和肝移植。脾切除适用于：严重脾功能亢进患者，长期白细胞和血小板显著减少，经常出血或感染；又因青霉胺也有降低白细胞和血小板的副作用，患者不能耐受青霉胺治疗或仅能用小剂量达不到疗效时。经各种治疗无效的严重病例考虑肝移植。
预后
本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期，少数病情严重者预后不良。