IgA肾病

1968年由法国病理学家J.贝尔热首次描述，故又称Berger病。在中国，IgAN约占原发性肾小球疾病的45.3%，是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。

病理及分型

病理特征是肾小球系膜区以IgA或IgA为主的免疫复合物呈颗粒状或团块状弥漫沉积，常伴有补体C3沉积。光学显微镜下病变类型多种多样，主要表现为弥漫性肾小球系膜细胞增生、系膜基质增加，还可见多种病变同时存在。电镜下可见肾小球系膜细胞增生，系膜基质增加伴有大团块状电子致密物沉积。病理学家从不同角度制定出了多种病理分型方案，应用较多的有世界卫生组织（WHO）组织学分类法、Lee分级、Haas分级以及最新的牛津分型。

发病机制

发病机制尚未完全阐明，较为公认的是糖基化异常的IgA1（Gd-IgA1）在血循环中与其他免疫球蛋白形成免疫复合物沉积于肾小球系膜区，从而造成肾脏损伤；多重打击致病机制学说正逐渐被广泛接受。遗传因素在IgAN致病机制及疾病进展中起重要作用。

临床表现

本病可见于不同年龄段，但以青壮年为主。其临床表现多样，轻者仅为无症状性血尿和/或蛋白尿，伴或不伴高血压；重者可表现为急进性肾小球肾炎并快速进展为终末期肾病。常见的临床表现包括：
①无症状血尿和/或蛋白尿。
②发作性肉眼血尿。
③慢性肾炎综合征。
④肾病综合征。
⑤急性肾损伤。
⑥慢性肾衰竭。

诊断及鉴别诊断

国际上尚无任何可靠的实验室检查指标可直接用于诊断IgAN，肾脏免疫病理检查仍然是IgAN的诊断金标准。诊断需排除导致继发性IgA沉积的疾病，如紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎、酒精性肝病等。

诊断

本病的确诊必须有肾活检病理，充分利用光镜、免疫病理和电镜检查提供的信息，保证诊断的准确性。光镜下病变类型多种多样，主要表现为弥漫性肾小球系膜细胞增生、系膜基质增生，还可见多种病变同时存在。免疫荧光显示肾小球系膜区以IgA或IgA为主的免疫复合物呈颗粒状或团块状弥漫沉积，常伴有补体C3沉积。电镜下可见肾小球系膜细胞增生，系膜基质增生伴有大团块状电子致密物沉积。

鉴别诊断

①急性链球菌感染后肾炎：典型表现为上呼吸道感染（或急性扁桃体炎）后出现血尿，感染潜伏期为1～2周，可有蛋白尿、水肿和高血压，甚至一过性氮质血症等急性肾炎综合征表现，初期血清C3下降，并随病情好转而恢复。部分患者链球菌溶血素O（ASO）水平增高，病程为良性过程，多数患者经休息和一般支持治疗数周或数月可痊愈。
②遗传性肾小球疾病：主要有薄基底膜肾病和奥尔波特综合征（又称家族性出血性肾炎）。前者主要表现为持续镜下血尿，肾功能长期维持在正常范围内；后者以血尿、进行性肾功能减退直至ESRD、感应神经性耳聋及眼部病变为临床特点。
③继发性IgA沉积的疾病：常见的继发性IgAN包括过敏性紫癜性肾炎、狼疮肾炎、乙肝相关性肾炎、酒精性肝病、强直性脊柱炎、莱特尔综合征（以关节炎、尿道炎和结膜炎三联征为临床特征的一种特殊临床类型的反应性关节炎）、银屑病关节炎等。

治疗

由于IgAN病因及发病机制尚不明确，且该病的临床表现、肾脏病理改变及预后多样，因此尚无统一标准的治疗方案。临床上需要根据不同的临床表现、实验室检查和病理改变为患者制定综合性、个体化的治疗方案。

支持治疗
感染的防治：常见为上呼吸道感染、扁桃体炎、尿路感染等，也应注意是否存在鼻窦炎和龋齿等隐匿感染灶。若有，需积极治疗和祛除这些感染灶。对于反复发作的肉眼血尿患者，应该仔细检查是否存在诱因并治疗，同时补液、碱化尿液和监测肾功能变化。改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建议不要因为IgAN而实施扁桃体切除。但是，对于扁桃体炎发作导致肉眼血尿或尿检异常加重的IgAN患者，建议行扁桃体切除。

控制血压：KDIGO指南推荐一般情况下血压应以不超过130/80毫米汞柱为宜，对于尿蛋白大于1克/天的患者，血压应控制在125/75毫米汞柱。可首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗，视患者具体情况逐渐增减剂量。充分的血压控制和ACEI/ARB治疗是IgAN患者治疗的关键。

摄入鱼油：荟萃分析结果提示鱼油并不能改善IgAN患者的肾功能，只能缓解蛋白尿程度。2020年KDIGO指南（征求意见稿）不推荐摄入鱼油。不同研究使用剂量不同。

生活方式调整及其他：IgAN患者应低盐、低脂饮食，避免劳累和肾毒性药物的使用；戒烟、控制代谢综合征如高尿酸血症、肥胖和高脂血症等；必要时可不依赖是否存在代谢性酸中毒而经验性给予碳酸氢钠片治疗。另外，IgAN患者大部分进展缓慢，应特别注意定期监测患者尿蛋白、血压、肾功能变化情况，及时调整治疗方案。

肾素-血管紧张素（RAS）抑制剂
肾素-血管紧张素抑制剂主要包括ACEI和ARB。2020年KDIGO指南（征求意见稿）推荐蛋白尿＞0.5克/24小时，无论是否患有高血压，在初始治疗应采用ACEI或ARB，但不建议同时使用两者。

激素
2020年KDIGO指南（征求意见稿）建议，对于已给予优化支持治疗（包括充分使用ACEI/ARB和控制至目标血压）但CKD进展风险仍较高的患者（经过至少90天的优化支持治疗，蛋白尿仍＞1克/24小时），应考虑予6个月的皮质类固醇激素治疗。必须与患者（尤其是eGFR低于50毫升/分/1.73平方米的患者）讨论治疗毒副作用的风险。

免疫抑制剂
KDIGO指南指出：
①不推荐硫唑嘌呤，没有证据表明单药治疗或与糖皮质激素合用时有疗效；不推荐使用环磷酰胺，除非是快速进展的IgAN可使用。
②除新月体性IgA肾病伴肾功能迅速恶化外，否则对于估算的肾小球滤过率（eGFR）＜30毫升/分的患者不建议免疫抑制剂治疗。
③对正在考虑使用皮质类固醇的中国患者，吗替麦考酚酯（MMF） 可用作减少皮质类固醇激素剂量的方案选择。

治疗方面的新认识

非典型的IgAN：对于临床上呈肾病综合征而同时病理表现为微小病变肾病（MCD）和IgAN并存的患者，可以按照KDIGO指南推荐，按照MCD的治疗原则应用糖皮质激素。

肉眼血尿相关急性肾损伤（AKI）：IgAN伴肉眼血尿发展为急性肾损伤AKI者较少见。KDIGO指南建议至少在肾功能开始恶化5天后判断肾功能不恢复的，应进行重复肾穿刺病理活检，并建议对于反复肉眼血尿发作时肾活检显示仅急性肾小管坏死及小管上皮细胞脱落的IgAN患者给予支持治疗。

快速进展的IgAN：急进性IgAN指的是在三个月或更短的时间内，eGFR下降≥50%，且排除了可逆性因素（如药物毒性、肾前性和肾后性等常见原因）。KDIGO指南建议使用糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）治疗，治疗方案类似于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎，即起始治疗通常包括大剂量激素冲击并联合环磷酰胺。

IgAN治疗的新靶点血清B细胞活化因子（BAFF）以及其增强诱导配体（APRIL）水平被证实与IgAN患者疾病严重程度和组织病理学改变相关，同时动物实验表明抗APRIL抗体治疗可以显著降低小鼠蛋白尿、组织损伤、血清IgA水平以及肾小球IgA沉积。因此，这些细胞因子可能是IgAN新型靶向治疗的关键点。最新报道的一项名为NEFIGAN的临床试验结果发现布地奈德靶向制剂（靶向远端回肠）可有效降低具有进展至ESRD风险的IgAN患者的蛋白尿及稳定eGFR，且耐受性好，不良事件发生率低。局部肠道靶向释放的布地奈德可能是IgAN特异性治疗的新型靶向药物。致病性pIgA1沉积于肾小球，可激活系膜细胞和产生炎症反应，而脾酪氨酸激酶（Syk）在免疫介导的疾病中起着重要的免疫受体信号传导作用。而R406是选择性Syk抑制剂（福坦替尼）的活性代谢产物，可抑制多种炎症介质的产生，且体内实验证实口服福坦替尼可降低自身免疫肾炎小鼠的血尿、蛋白尿、减轻肾脏组织损伤。关于IgAN治疗的新型靶向药物研究，已有多项正在进行临床试验。