白血病干细胞

历史

根据肿瘤干细胞假说，肿瘤起源于一小群类似胚胎的组织细胞。1994年，研究人员在骨髓中发现一群与正常造血干细胞免疫表型相同的白血病干细胞群，移植到非肥胖糖尿病/重度联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠后可以发展为急性髓系白血病，而正常造血干细胞却不会出现这种现象，故将这类细胞定义为白血病启动细胞，其特征是能够自我更新、无限增殖、分化为白血病原始细胞。急性髓系白血病（AML）干细胞是最早被发现的、研究进展最多的，白血病干细胞同样也可以存在其他类型白血病中，如慢性粒细胞白血病（CML）。

特征

与正常的造血干细胞（HSC）相似，LSC也具有自我更新、重建白血病表型以及定位于造血微环境等干细胞生物学特征。由于白血病遗传学的异质性，导致白血病的免疫表型等多方面的异质性。因此，具体白血病干细胞的界定存在一定的困难。白血病干细胞具有不同于白血病分化细胞的许多特征：长时间处于休眠期（G0期）静止期；高表达多药耐药基因（MDR）及腺苷三磷酸（ATP）结合盒转运体，容易将化疗药物运出胞体；能够有效地修复脱氧核糖核酸（DNA）；处于低氧环境及存在凋亡机制缺陷等。这些特征导致了LSC耐药性的出现，对常规化疗药物不敏感。

起源

对于急性髓系白血病LSC起源存在多个观点：
①来自正常造血干细胞的恶性转化。LSC与HSC均有自我更新、无限增殖、多向分化等生物学特性，其在一定的条件下可以相互转化。
②来自重获自我更新能力的已分化造血组细胞。研究人员通过将人源性的MLL-AF9融合蛋白导入正常人粒-单核定向祖细胞，从而接种入NOD/SCID小鼠体内，结果被接种的小鼠发生了AML，提示LSC可能来源于定向祖细胞。
③来自血液血管干细胞和粒巨祖细胞。
④来自相对成熟的白血病细胞。已有研究发现，部分相对分化成熟的白血病细胞可以通过逆向分化获得LSC的性质。

表面标记：将正常造血干细胞同白血病干细胞区别的一项指标为其表面特异性的抗原标记。HSC的免疫表型为CD90+CD34+CD38-。虽然HSC和LSC都具有CD34+CD38-的表型，但LSC还存在特定的细胞表型，如缺乏Thy-1（CD90）、c-Kit（CD117）和HLA-DR。从1997年至今，不断有新的LSC表面标记被发现，包括CD123、CD44、CLL-1、CD96、CD47、CD32、CD25和TIM-3。但不同的白血病可能具有不同的白血病干细胞，因此其免疫标记可能也是不同的。

预后

有研究从AML患者细胞的基因表达谱中根据41个基因建立了LSC的基因表达标志。对160例核型正常AML的预后分析发现，具有LSC表达特征的AML预后不良，这提示白血病细胞在基因表达水平的干性与白血病的预后有关。研究人员观察92例AML患者发现，治疗前LSC比例超过3.5%的患者中位无事件生存（EFS）是5.6个月，而LSC比例低于3.5%的患者则为16个月（P=0.02），因此，LSC比例高是一项预后不良的标志，这提示白血病细胞在LSC数量方面的干性与白血病的预后有关。

治疗靶点：对白血病细胞干性的研究最终是为了能够更好地靶向治疗白血病。针对LSC和HSC的区别可以进行靶向治疗。白血病干细胞独特的表面标志及信号传导通路可以作为LSC的治疗靶点。针对相应的靶点，相应地进行了一些药物开发研究，都处于临床前或实验室研究阶段。治疗靶点主要存在三个方向：
①针对LSC特异表面标志物的靶向药物，如针对CD123、CLL-1，CD44抗体。
②针对骨髓微环境的靶向药物。
③针对LSC内在分子传导通路的靶向药物，包括蛋白酶体抑制剂和去甲氧柔红霉素的联合方案、小白菊内酯和TDZD-8等。

LSC被认为是导致白血病化疗或移植后复发的主要根源，尚缺乏有效的方法进行监测和清除，因此随着对白血病干细胞的研究日益深入，将有助于我们识别这些潜在的复发根源，减少复发率，提高长期生存。虽然关于白血病干细胞的基础研究日益增多，但距离实际的临床治疗尚有差距。