肝毒性

类别

外源化学物诱发的肝毒性可分为固有肝毒性和特异质肝毒性两大类，其中特异质肝毒性不仅与毒物的固有毒性及代谢活化等分子因素有关，还与药物代谢酶或转运体多态性、免疫功能等个体因素以及疾病状况、营养水平、感染、炎症等外部环境因素密切相关。而肝对化学物攻击所做出的反应则取决于攻击的强度、受损细胞的种类及接触的类型，其主要损伤类型包括：脂肪肝（又称脂肪变性，生物化学上是指肝脂肪含量显著增加），细胞死亡（肝细胞的坏死和凋亡），胆小管胆汁淤积（即胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍），胆管损伤（又称胆管损伤性胆汁淤积，胆管酶尤其是碱性磷酸酶的血清水平急剧升高），肝血窦损伤（即肝血窦腔膨胀或阻塞及内皮细胞壁进行性解构，妨碍肝血窦的功能完整性），肝硬化和肝肿瘤。

影响因素

肝毒性的发生与否、受损肝细胞的类别则取决于以下影响肝毒性的因素。首先，生物体物质摄取及胆汁分泌的位置及其特殊过程使得肝，尤其是某些肝细胞比体内其他组织更易接触到化学物。肝位于来自胃肠道的门脉血流的下流，易“首过性”摄取有害化学物。肝血窦上皮中的窗孔使血液循环中分子与肝细胞紧密接触，故此亲脂性化合物，尤其是药物和环境污染物，易于扩散进入肝细胞。而富膜性的肝可浓缩亲脂化合物。血窦转运体主要分布或仅分布于肝，某些毒物是肝血窦转运体的底物，故可从血液中快速抽提进入肝。其次，肝中丰富的生物活化反应可影响原毒物的吸收速率和代谢活化。肝细胞组成性Ⅰ相代谢酶活性非常高，常将外源性化合物转化为活性亲电子性中间代谢物。此外，肝细胞还拥有丰富的Ⅱ相代谢酶，在化学物分子上添加极性基团，从而使其排出体外。一般而言，Ⅰ、Ⅱ相反应间的平衡决定某一活性中间产物是引发肝损伤还是被安全解毒。某些遗传或者后天因素可促进生物活化过程或阻碍解毒过程，从而将平衡转向肝损伤。最后，肝血窦的活化作用与免疫系统参与肝毒性的病理发生过程。肝血窦中的Kuffer细胞和Ito细胞可变大和起皱进入活性状态，进而分泌活性氧、活性氮等可溶性细胞毒物，间接影响肝毒性的发生。中性粒细胞、淋巴细胞或其他炎症细胞迁移至肝损伤部位，以及毒物活化后在肝细胞膜表面蛋白形成加合物，可经由特异性和非特异性免疫反应介导肝毒性。

发生机制

肝毒性发生的基本机制在某些方面与一般细胞毒性机制相同，因肝细胞对损伤其他组织的攻击同样敏感。但是肝毒性又有其特殊性，单纯从肝所在部位和/或将化学物转化为活性产物能力高这两方面而言，就很易优先发生肝损伤。主要表现为以下四个方面：
①破坏细胞骨架。某些蛋白质对细胞骨架的动力学过程异常重要，鬼笔环肽和微囊藻素通过作用此类蛋白破坏肝细胞细胞骨架的完整性。
②胆汁淤积。在胆汁形成过程中，血窦转运体、胆小管输出体、细胞骨架依赖性转胞吞过程及胆小管腔收缩性闭合四方面的功能完整体均易受毒物的损伤。因为所有已知的胆管毒物均经胆汁排泄，故对胆管损伤剂而言，在特定区域富集也很可能是决定靶部位选择性的一种重要因素。葚孢菌素是一种来自真菌的胆管毒素，在胆汁中的富集倍数超过100。
③线粒体损伤。用于治疗乙型肝炎和艾滋病感染的核苷类似物和酒精滥用均可导致肝线粒体结构和功能的改变，其基本的作用机制为优先损伤线粒体DNA，而不是核DNA。当肝因线粒体功能严重缺陷，不能维持全身乳酸盐内平衡，甚至不能满足自身ATP需求时易发生乳酸中毒，这是线粒体损伤最令人关注的问题。
④肝血窦细胞活化。血窦细胞的中毒反应和导致损伤或活化。此过程可能涉及毒物损伤肝细胞；受损肝细胞向库普弗细胞和Ito细胞传递信息；库普弗细胞释放细胞毒素；Ito细胞释放胶原。Ito细胞激活在一些毒物引起肝损伤的过程中发挥重要作用。刺激活性Ito细胞产生胶原是毒物诱发纤维变性的发生机理之一。

检测与评价

有多种模型系统和检测工具可用于检测与评价肝毒性。肝分离灌流、肝细胞分离及肝细胞组分分离等体外系统可在无其他系统的混杂影响下观察各种不同水平的肝损伤。采用共培养模型和采用某种化学物灭活特定肝细胞可确定此种肝细胞的功能和不同细胞间的相互作用。整体动物模型对评价肝损伤的演进级慢性损伤尤为重要，而血液生化指标和肝的组织病理学可以用于确定肝损伤的类型和病变严重性。使用诱导剂、抑制剂、耗竭剂或失活剂能确定各种特定过程的作用，虽然非特异性作用的潜在影响使结果难以解释。利用分子生物学技术进行基因转染或基因抑制实验有助于解释某些肝毒性发生机制方面的问题。基因敲除啮齿动物模型对解释肝毒性的某些复杂问题非常有利。基因敲除啮齿动物实验的说服力表现在有关基因产物并不存在，因此不能被某中其他过程有潜在混杂效应的非特异性药物所抑制。