阿尔茨海默病

发生于老年和老年前期,以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等。

病因及发病机制

AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传,最为常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白基因、位于14号染色体的早老素1基因及位于1号染色体的早老素2基因突变。散发性AD影响发病的主要风险基因包括载脂蛋白E基因、簇集蛋白基因等。AD的发病机制现有多种学说,其中影响较广的有β-淀粉样蛋白瀑布学说,该学说认为β-淀粉样蛋白的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。β-淀粉样蛋白(Aβ)是由淀粉样蛋白前体蛋白剪切产生,α-分泌酶、β分泌酶-和γ-分泌酶均参与其蛋白水解过程。在α-分泌酶的作用下,APP会被剪切成水溶性片段,而在β-和γ-分泌酶的先后作用下,淀粉样前体蛋白(APP)会被剪切成不溶性的Aβ40和Aβ42,这些不溶性的Aβ片段随后导致下游的级联致病过程。另一重要的学说为tau蛋白学说,认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,同时导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。此外,还有神经血管假说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。

病理

大体病理表现为脑萎缩,颞叶特别是海马区萎缩明显。组织病理学上的典型改变为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生。在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的神经炎性斑,以Aβ沉积为核心,核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分。神经原纤维缠结主要在神经元胞体内产生,是含过磷酸化tau蛋白和泛素的细胞内沉积物。

临床表现

隐匿起病,持续进展,包括认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状和非认知性神经精神症状。按照最新分期,AD包括两个阶段:痴呆前阶段和痴呆阶段。

痴呆前阶段
分为轻度认知功能障碍发生前期(pre-mild cognitive impairment; pre-MCI)和轻度认知功能障碍期(mild cognitive impairment; MCI)。AD的pre-MCI期没有任何认知障碍的临床表现或仅有极轻微的记忆力减退。AD的MCI期,即AD源性MCI,主要表现为记忆力轻度受损,学习和保存新知识的能力下降,其他认知域,如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力也可出现轻度受损,但不影响基本日常生活能力,达不到痴呆的标准。

痴呆阶段
痴呆阶段即传统意义上的AD,此阶段患者认知功能损害导致了日常生活能力下降,根据认知损害的程度大致可以分为轻、中、重三期。

轻度:主要表现为记忆障碍,以近事记忆减退为主,随后出现远期记忆减退,可出现视空间障碍,面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪,还会表现出人格方面的障碍,如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑。

中度:记忆障碍继续加重,还可出现思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍,掌握新知识和社会接触能力减退,逻辑思维、综合分析能力减退,定向力障碍,言语重复、计算力下降,出现明显的视空间障碍,有失语、失用、失认或肢体活动不灵等局灶性脑部症状。

重度:上述各项症状逐渐加重,情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、生活不能自理而卧床,与外界丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲瘫痪,括约肌功能障碍。常可合并如肺部及尿路感染、压疮,以及全身性衰竭症状等并发症而死亡。

AD的痴呆前阶段和痴呆阶段是一个连续的病理生理过程。在AD临床症状出现前的15~20年脑内就开始出现Aβ和tau的异常沉积,当患者出现认知功能减退的临床症状时,脑内已有显著的神经元退行性改变和缺失。

诊断

临床上主要依据其临床表现、适当的辅助检查及神经心理学检查而作出诊断。2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会制定了AD不同阶段的诊断标准,并推荐AD痴呆阶段的诊断标准用于临床。

AD痴呆阶段的临床诊断标准
很可能的AD痴呆
核心临床标准:
①符合痴呆诊断标准;
②起病隐袭,症状在数月至数年中逐渐出现;
③有明确的认知损害病史;
④表现为遗忘综合征(学习和近记忆下降,伴1个或1个以上其他认知域损害),或者非遗忘综合征(语言、视空间或执行功能三者之一损害,伴1个或1个以上其他认知域损害)。

排除标准:
①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变;
②有路易体痴呆的核心症状;
③有额颞叶痴呆的显著特征;
④有原发性进行性失语的显著性特征;
⑤有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病,或非神经系统疾病,或药物过量或滥用证据。

支持标准:
①在以知情人提供和正规神经心理检查得到的信息为基础的评估中,发现进行性认知下降的证据;
②找到致病基因(APP、PS1或PS2)突变的证据。

可能的AD痴呆
有以下任一情况时,即可诊断。

非典型过程:符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条,但认知障碍突然发生,或病史不详,或认知进行性下降的客观证据不足。

满足AD痴呆的所有核心临床标准,但具有以下证据:
①伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史,或存在多发或广泛脑梗死,或存在严重的白质病变;
②有其他疾病引起的痴呆特征,或痴呆症状可用其他疾病和原因解释。

治疗

包括生活护理、非药物治疗、药物治疗和支持治疗。药物治疗包括:
①胆碱酯酶抑制剂可用于改善认知功能,代表性的药物有多奈哌齐等;
②N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂美金刚可用于中晚期AD患者;
③控制精神症状可给予抗抑郁药物,如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林等,和不典型抗精神病药,如利培酮、奥氮平、喹硫平等。

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