遗传性共济失调

根据遗传模式分为常染色体显性遗传性共济失调（autosomal dominant cerebellar ataxia; ADCA），即脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia; SCA）、常染色体隐性遗传性共济失调（autosomal recessive cerebellar ataxia; ARCA）、X连锁和线粒体遗传等四大类型。

常染色体显性遗传性共济失调

ADCA更多被称为SCA。1863年，德国病理学家和神经科医师弗里德赖希（Friedreich，1825～1882）第一次描述青少年时期发病的SCA。已发现了近30种SCA亚型，其中SCA3是最常见的类型。SCA约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，不同亚型的患病率在不同的国家、民族有较大的差异。

遗传机制
根据其遗传机制不同，主要分为三类：一类为多聚谷氨酸扩增SCA，主要为CAG重复扩增，包括SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、SCA17和齿状核红核苍白球路易体萎缩症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy; DRPLA）；第二类为基因非编码区扩增SCA，包括SCA8、SCA10、SCA12、SCA31；第三类为常规突变SCA，包括SCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15、SCA16、SCA20、SCA27和SCA28。

多聚谷氨酸扩增SCA
平均发病年龄20～40岁，CAG重复次数越多，发病年龄越早。步态异常见于2/3的患者，此外还可出现复视、构音障碍、书写困难、发作性眩晕等，最终因脑干功能衰竭死亡。在此类SCA中存在遗传早现现象，后代发病年龄逐代提前。以下为其中部分SCA表现简介：

脊髓小脑性共济失调Ⅰ型（SCA1）：基因定位于6p22～23，主要临床表现为共济失调，有锥体系和锥体外系体征，同时伴眼外肌麻痹。

脊髓小脑性共济失调Ⅱ型（SCA2）：基因定位于12q23～24.1。临床表现为共济失调，轻度锥体系及锥体外系体征，较突出的是眼球运动异常缓慢，快速眼球扫视运动消失。部分患者也可表现为帕金森病样典型表现。

脊髓小脑性共济失调Ⅲ型（SCA3）：基因定位于14q24.3～32。临床表现具有高度表型变异，多在成年发病，主要表现为小脑性共济失调、各种锥体系及锥体外系体征，此外常见睑肌萎缩（突眼症），眼外肌麻痹、眼球震颤、面舌肌肌束颤动等。又称马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease; MJD）。

脊髓小脑性共济失调Ⅵ型（SCA6）：基因定位于19p13。发病年龄较大，20～65岁，最大可超过70岁发病。临床表现相对轻微，经常被认为是散发型。临床表现为轻度共济失调，构音障碍和眼震一般缺乏小脑外的症状和体征。

脊髓小脑性共济失调Ⅶ型（SCA7）：基因定位于3p21.1-p12。发病年龄跨度较大，平均22岁左右。多以隐袭的双眼视力下降、色觉下降为首发症状，缓慢进展至全盲。眼球扫视运动减慢，眼外肌麻痹，数年后出现小脑性共济失调，构音障碍突出，多伴有锥体系和锥体外系症状。可伴有神经元神经病或轴索性神经病，或认知障碍。

DRPLA：基因定位于12p13.31。发病年龄20岁左右，临床表现为共济失调，肌张力障碍（手足徐动）、肌阵挛癫痫、进行性痴呆等。

非编码区扩增SCA
其中SCA8由非翻译编码区CTG扩增导致，主要表现为小脑性共济失调、轻度痉挛步态和全小脑萎缩。SCA10由位于22q13.3的ATXN10基因的第9个内含子ATTCT五核苷酸重复导致，致病重复数为28～4500次。其主要表现为不伴脑干损害的缓慢进展性共济失调。此外，SCA12由PPP2R2B基因非编码区的CAG重复扩增导致，仅见于印度人，多在40岁后起病，表现为震颤、共济失调、锥体束征和痴呆。SCA31定位于16q22.1，为胸苷激酶基因上插入了含TGGAA的复杂五核苷酸重复序列，临床表现为晚发型小脑性共济失调，伴听力障碍。

常规突变SCA
包括SCA5、SCA11、SCA13、SCA14、SCA15、 SCA16、SCA20、SCA27和SCA28。SCA5和SCA11表现为缓慢进展的良性小脑性共济失调，SCA13由电压门控钾通道KCNC3的突变导致，表型多变，表现为共济失调、轻度精神发育迟滞、抽搐等。

临床表现
遗传性发作性共济失调（Episodic ataxia; EA）：一组以反复发作性眩晕和共济失调为特征的单基因遗传病。其中EA2最常见，是家族性偏瘫型偏头痛1型和SCA6的等位基因病。发作期的症状包括发作性共济失调、构音障碍、眩晕、偏头痛等。

常染色体隐性遗传性共济失调

一组由不同原因导致的神经系统疾病，既累及小脑、脑干、脊髓，也累及周围神经，有时伴其他系统和器官损害。通常在25岁以前起病，表现为平衡异常，动作性或姿势性震颤，构音障碍。代表性的有Friedreich共济失调、卡门（Cayman）共济失调、共济失调-毛细血管扩张症等。

分类
主要包括以下几种类型：
①小脑和脑干畸形导致的共济失调。如Cayman共济失调、朱伯特（Joubert）综合征等；此类疾病表现为非进行性共济失调，影像检查可见小脑和/或脑干畸形。
②线粒体能量生成缺陷导致的共济失调。代表疾病包括Friedreich共济失调、共济失调伴辅酶Q10缺乏、婴儿发病的脊髓小脑性共济失调等。
③代谢性共济失调。主要包括共济失调伴维生素E缺乏症、雷夫叙姆病（Refsum disease）等。
④共济失调伴脱氧核糖核酸（DNA）修复缺陷。主要由于DNA单链或双链修复缺陷，包括共济失调-毛细血管扩张症、共济失调伴眼动失用症等。
⑤变性性共济失调。主要由于基因突变导致在蛋白折叠中起作用的分子伴侣结构和功能改变所致。包括Charlevoix-Saguenay痉挛性共济失调、Marinesco-Sjogren综合征等。

临床表现
在此仅介绍几种常见疾病。

Friedreich共济失调（Friedreich’s ataxia; FRDA）
最常见的隐性遗传性共济失调，基因定位于9p13～21.1，由编码frataxin的FRDA基因突变导致，基因产物涉及线粒体铁离子调节。几乎所有患者都是FRDA基因内含子1的GAA三核苷酸扩增纯合子，长而不中断的GAA链形成螺旋结构，抑制了转录过程。

通常4～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，男女均可受累。首发症状为进展性步态共济失调，步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；2年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙和意向性震颤；在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存。双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉、痛温觉通常不受累。双下肢无力发生较晚，可为上或下运动神经元损害，或二者兼有。

患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾，是常见的体征，也可以是未患病家族成员孤立的表现。进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有时只能由超声心动图检出，可导致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤（多为水平性）、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病等。

查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性，75%有上胸段脊柱畸形，约25%患者有视神经萎缩，50%伴弓形足，85%伴心律失常或心脏杂音，10%～20%伴糖尿病。

辅助检查：
①X片可见脊柱和骨骼畸形；磁共振成像（MRI）可见脊髓变细；
②心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降；
③DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-telangiectasia; AT）
常染色体隐性遗传，基因定位于11q23，ATM基因编码的丝氨酸/苏氨酸激酶是磷脂酰肌醇3激酶复合体的一部分，在细胞周期中负责DNA修复。该病在美国患病率约为1/4万，临床特征为共济失调、毛细血管扩张、构音障碍，常有淋巴恶性肿瘤和免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）缺乏。因继发肺部感染而死亡。

Refsum病
一种过氧化物酶病，多数由PHYH基因突变导致，该基因编码植烷酸辅酶A羟化酶，临床特征为色素性视网膜病，小脑性共济失调，混合型感觉运动神经病，鱼鳞癣和心脏疾病，脑脊液蛋白升高，血清植烷酸水平升高（＞200毫摩尔/升）。治疗主要是限制植烷酸摄入，必要时血浆置换降低血清植烷酸水平。

性染色体连锁性共济失调

脆性X震颤共济失调综合征是该类疾病代表。由Xq27.3的FMR1基因内CGG重复扩增所致，50岁以后发病，主要表现为意向性或动作性震颤，共济失调，认知障碍，帕金森综合征，自主神经功能障碍，周围神经病等。

线粒体综合征伴共济失调

常见的线粒体综合征如线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作（MELAS）、线粒体脑肌病（KSS）综合征、肌阵挛性癫痫伴随红纤维病（MERRF）、亚急性坏死性脑病等都可以伴有共济失调，线粒体病呈现特殊的母系遗传，多数为散发。确诊依赖呼吸链酶活性检测和指线粒体DNA（mtDNA）突变分析。

治疗

治疗原则
尚无能够完全阻止遗传性共济失调病情进展的治疗，临床上仍以经验性对症治疗为主，主要目标是减轻症状、缓解病情进展，维持日常生活自理能力。

运动障碍的治疗
共济失调症状：5-羟色胺1A（5-HT1A）受体激动药丁螺环酮可部分改善轻度小脑共济失调症状，坦度螺酮（Tandospirone）治疗SCA3型部分有效。左旋5-羟色胺（5-HT前体）治疗小脑共济失调疗效尚不明确。D-环丝氨酸（N-甲基-D-天冬氨酸受体变构激活剂）能够部分改善躯体共济失调，而对四肢共济失调和眼球运动障碍效果不明显。支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸等能够显著改善脊髓小脑共济失调患者的小脑症状，尤其对SCA6型患者疗效显著，而且中等剂量更为有效，具体机制尚未阐明。组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦具有一定治疗作用。此外，非药物治疗亦不失为辅助治疗方法，例如：步态不稳可通过持续性神经肌肉锻炼加以改善；共济失调伴骨骼畸形可行择期矫形手术。此外，可尝试施行小脑血管搭桥手术通过改善小脑供血而减轻患者共济失调症状，但疗效不十分明显；经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation; TMS），可明显改善患者躯干共济失调症状；慢性丘脑刺激能够部分改善SCA2型患者的临床震颤症状。

锥体外系及痉挛症状：左旋多巴（Levodopa）可通过血-脑屏障进入中枢神经系统，经多巴脱羧酶作用转化为多巴胺从而改善肌强直、运动减少等症状；苯海索（Trihexyphenidyl）对中枢神经系统胆碱受体有阻断作用，可改善肌强直、运动减少等症状；毒扁豆碱（Physostigmine）则具有抗胆碱酯酶作用；某些遗传性共济失调患者的中枢神经系统可通过补充丙酮酸脱氢酶而改善脑组织乙酰胆碱的合成；乙苯哌丁酮（eperisone）能够抑制脊髓内多突触、单突触反射传递，抑制脊髓γ-运动神经元的自发性冲动，具有松弛肌张力之作用。共济失调伴肌阵挛的患者可首选氯硝西泮，伴肌痉挛者适用氯苯氨丁酸，主要作用于γ⁃氨基丁酸B型受体。新型抗癫痫药物加巴喷丁（Gabapentin）可改善患者的小脑症状，对肌痉挛和神经损伤后的疼痛效果也有较好疗效。对于有肌张力障碍表现的患者可通过注射肉毒杆菌毒素治疗。

其他症状：抗癫痫药物卡马西平可较好控制患者的癫痫发作症状。尚无有效药物改善患者构音障碍症状，可通过言语矫正训练进行改善。

认知功能及精神障碍的治疗
认知功能障碍：尚无有效的药物治疗，对患者早期的心理治疗策略包括认知行为干预治疗，有助于症状出现后的积极应对。通过改变患者非理性信念，改善认知曲解及负性思维，唤起患者的正性情感，使其发挥自身能动性。

抑郁症：伴发抑郁症的患者可首选选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI），包括帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等；米氮平也有一定效果；喹硫平常用于并发幻觉者。伴有躁狂的患者，可选用心情稳定药物如丙戊酸钠、碳酸锂；表现有强迫症状、易激惹的患者，应提供情感支持，同时辅以选择性血清素再吸收抑制剂类抗抑郁药物。

营养保护治疗
包括应用扩张血管药物，改善脑组织血液，增加局部脑血流量；以及神经元活化药物提高神经元活性、延缓遗传性共济失调进展的作用。另外，尽管大多数遗传性共济失调患者可能并不缺乏维生素，但维生素类具有保护神经元的作用，对维持神经元正常代谢过程和改善功能有一定作用，对改善患者病情有益。

治疗前的注意事项
应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。本病发展缓慢，如无严重的心肺并发症，多数不影响寿命。少数患者卧床不起而残废。