活性维生素D

作为维生素D受体激动剂（vitamin D receptor agonist; VDRA），1,25(OH)2D3通过核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）发挥调节机体钙、磷代谢平衡及骨形成等多种生物学作用。

分类

活性维生素D主要包括25(OH)D3（骨化二醇）、1α-（OH）D2（多西骨化醇）、1α-（OH）D3（阿法骨化醇）、1,25-(OH)2D3（骨化三醇）及19-nor-1,25(OH)2D2（帕立骨化醇）、1,25(OH)2OXA D3（马沙骨化醇）等。依据对肠黏膜细胞和甲状旁腺细胞mVDR亲和力分为选择性和非选择性VDRA。骨化二醇、多西骨化醇、阿法骨化醇及骨化三醇均为非选择性VDRA；帕立骨化醇和马沙骨化醇为选择性VDRA，对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞。

合成与代谢

人体内80%～90%维生素D来源于皮下组织中7-脱氢胆固醇，经皮肤在阳光紫外线β照射合成维生素D3；另外10%～20%的维生素D来源于食物中的天然维生素D（维生素D2和维生素D3）。维生素D首先在肝脏细胞线粒体内经25-羟化酶作用后形成25-(OH)D3；随后在肾小管上皮细胞内经1α羟化酶和24羟化酶作用，生成具有活性的1,25(OH)2D3和24,25(OH)2D3（见图）。日光照射以及天然维生素D3摄入不足，可以导致活性维生素D缺乏。25(OH)D在体内的转运需与血浆中维生素D结合蛋白（Vitamin D binding protein; VDBP）结合，VDBP的减少也会导致1,25(OH)2D3的生成受抑制。肾脏是调节活性维生素D的重要器官，慢性肾脏疾病患者肾小管上皮细胞1α羟化酶表达和活性降低可直接导致1,25(OH)2D3减少；在慢性肾脏疾病进展期，高血钙、高血磷、高甲状旁腺激素（parathyroid hormone; PTH）以及成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23; FGF23）的升高，可抑制肾脏1α羟化酶活性，减少1,25(OH)2D3产生；此外，上述因素还可通过刺激24羟化酶，使1,25(OH)2D3转化为1,24,25(OH)3D，促进1,25(OH)2D3降解，导致慢性肾脏疾病患者严重活性维生素D3缺乏。

生物学作用及其应用

升高血钙和血磷
活性维生素D可促进肠道对钙吸收以及肾小管上皮细胞重吸收钙，并动员骨钙入血；间接使磷吸收增加，减少肾小管磷的排泄。

调节骨代谢
活性维生素D与PTH协调作用对保持骨代谢平衡具有重要作用。在维生素D的辅助下，PTH的稳定释放可使成骨细胞成熟、凋亡和破骨细胞的生成、分化处于动态平衡。

抑制PTH分泌
维生素D抑制甲状旁腺细胞增殖，上调甲状旁腺细胞钙敏感受体表达，增强甲状旁腺细胞对钙离子的敏感性，升高血钙水平，抑制PTH分泌。

增加肌力、平衡力，降低跌倒风险
活性维生素D可通过骨骼肌和神经细胞的VDR，优化肌细胞形态，使骨骼肌肌纤维增多；诱导神经生长因子的合成，增强神经肌肉的协调，从而减少跌倒风险。

免疫调节作用
活性维生素D通过调控单核巨噬细胞功能、B淋巴细胞分化和增殖、诱导调节T细胞产生以及调控T淋巴细胞分化和分泌细胞因子等重要免疫反应过程，发挥增强先天性免疫，减低适应性免疫的作用。

防治心血管疾病
维生素D下调肾素表达，影响肾素－血管紧张素－醛同酮系统活性；降低胰岛素抵抗；改善因钙离子依赖的钾通道受损引起的收缩阻力血管对缓激肽舒张作用的低反应性；具有降低收缩压及抗心肌肥大和增生等作用。

抗肿瘤作用
维生素D调节参与调节细胞增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-间充质转化；血管生成和免疫功能；影响从肿瘤发生到转移和肿瘤细胞-微环境相互作用的全过程。

肾脏保护作用
活性维生素D下调肾素表达，抑制肾素－血管紧张素－醛同酮系统活性；降低肾小球滤过压；保护足细胞，减少蛋白尿；改善肾组织炎症状态，抑制肾组织纤维化。