肠促胰岛素

可通过促进β细胞的胰岛素分泌、抑制α细胞不适当的胰升糖素分泌、延缓胃排空及抑制食欲等多个途径参与机体血糖稳态调节。肠促胰素属于肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。

发现历史

早在1932年，人们就发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。20世纪60年代，N.麦金太尔（N.McIntyre）和H.埃尔里克（H.Elrick）等人将这种额外的效应称为肠促胰素效应。而M.J.珀利（M.J.Perley）等人进一步研究证实这种肠促胰素效应所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。1986年，M.A.瑙克（M.A.Nauck）等人发现，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，提示肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。

胰高血糖素样肽1的生物学作用和药物治疗

GLP-1由胰高血糖素原基因表达，在胰岛α细胞中，胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素，而在肠黏膜的L细胞中，前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列，即GLP-1。GLP-1有两种生物活性形式，分别为GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺，这两者仅有一个氨基酸序列不同，GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺。

GLP-1主要通过以下几方面发挥降糖作用：肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量；GLP-1还可作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放；GLP-1通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空；GLP-1还可作用于中枢神经系统（特别是下丘脑），从而使人体产生饱胀感和食欲下降。此外，GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能，如可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生潜在的保护作用等。GLP-1是2型糖尿病治疗的一个重要靶点。

然而，人体自身产生的GLP-1极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-4，DPP-Ⅳ）降解，其血浆半衰期不足2分钟，必须持续静脉滴注或持续皮下注射才能产生疗效，这大大限制了GLP-1的临床应用。已通过两种方案对这一难题得到很好的解决：一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解；二是开发DPP-Ⅳ抑制剂，使体内自身分泌的GLP-1不被降解。在中国已经上市了两种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-likepeptide-1 receptor agonists; GLP-1RA）：包括艾塞那肽（exenatide）和利拉鲁肽（liraglutide），以及5种DPP-Ⅳ抑制剂：包括西格列汀（sitagliptin）、维格列汀（vildagliptin）、沙格列汀（saxagliptin）、利格列汀（linagliptin）和阿格列汀（alogliptin）。该类药物在糖尿病治疗领域已逐渐得到广泛应用和认可。GLP-1类似物单独使用不明显增加低血糖发生的风险。常见不良反应为胃肠道症状，如恶心、呕吐等，主要见于初始治疗时。不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。