慢性嗜酸粒细胞白血病

发病机制

细胞因子异常：在调控嗜酸粒细胞的正常成熟分化中转录因子GATA-1、GATA-2和c/EBP协同细胞生长因子IL-3、IL-5和GM-CSF起了重要作用，而IL-5特异调控嗜酸粒细胞系。

克隆性分子细胞遗传学异常：
①PDGFRα重排。融合基因BCR-PDGFRα由t（4；22）（q12；q11）产生，其表达的融合蛋白酪氨酸激酶活性异常增高，可引起恶性转化。研究表明符合10%～50%的嗜酸粒细胞增多综合征（HES）与PDGFRα受累有关。
②FIP1L1-PDGFRα（F-P）融合基因。甲磺酸伊马替尼治疗嗜酸性粒细胞增多患者疗显著，其分子靶标是蛋白酪氨酸激酶ABL、ARG、PDGFRα、PDGFRβ和KIT等，因此推测嗜酸粒细胞增多发病的分子机制与以上靶标相关。研究发现在大多数接受甲磺酸伊马替尼的HES患者中一个新的融合基因FIP1L1-PDGFRα受到了抑制，该基因是治疗反应的分子基础。
③PDGFRβ重排。研究发现t（5；12）（q31-q33；p13）存在于一些慢性粒单核细胞白血病（CMML）伴嗜酸粒细胞增多患者中，其易位产生TEL-PDGFRβ融合基因。EVl4、HIP1、H4（D10S170）、RAB5、PDE4DIP、HCMOGT、NIN、TP53BPI和KIAAl509等是PDGFRβ的其他伙伴因子。酪氨酸激酶的持续激活与这些融合基因有关，这些基因的形成使得PDGFRβ不依赖其配体而形成受体二聚体，并发生自身磷酸化。
④ETV6重排。转录因子ETV6位于12p13，其在伴嗜酸粒细胞增多的血液系统恶性疾病中也常受累。
⑤FGFR1重排8p11骨髓增生综合征（干细胞性白血病/淋巴瘤综合征）是一类包括T细胞淋巴瘤、骨髓髓性发育不良和嗜酸粒细胞增多症的由于多能造血干前体细胞发生突变所引起的疾病。8p11区段的断裂导致成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）融合到其他伙伴基因是其发病的分子机制，FGFR1融合蛋白也具有与PDGFRα和PDGFRβ重排一样的异常蛋白酪氨酸激酶活性。

临床表现

呼吸系统：主要由于脏器的嗜酸性粒细胞浸润所致，表现为发热、咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难、胸腔积液等症。

循环系统：可有心力衰竭、心律失常、心肌炎、心包积液等，心脏彩超多普勒检查多异常。

消化系统：少见，患者可发生嗜酸性胃炎、小肠结肠炎，表现为腹痛、腹泻、腹胀及腹腔积液等症。

中枢神经系统：中枢神经系统浸润的表现主要有视物模糊、复视、偏瘫、共济失调、脑出血、脑梗死、精神障碍等。

肝、脾和淋巴结：部分患者出现肝脾和淋巴结肿大，少数患者脾脏中重度肿大。

皮肤：皮肤损害多见，可出现红斑、丘疹、斑丘疹、结节、血管性水肿、荨麻疹等。

其他：部分患者可出现关节疼痛。

实验室检查

血象：贫血和血小板减少多见，白细胞总数明显升高，嗜酸性粒细胞增多大于1.5×109/升，主要为嗜酸性中幼粒及晚幼粒细胞。

骨髓象：骨髓增生活跃或明显活跃，嗜酸粒细胞明显增多伴核左移，各阶段嗜酸粒细胞可见，形态异常更多见，主要表现为嗜酸性颗粒减少，并且常伴有不同程度的胞质嗜碱性颗粒增多及胞质空泡。部分患者原粒细胞大于5%。

骨髓活检：造血组织增生活跃，大量嗜酸粒细胞浸润，其他各系如中性粒细胞、红系及巨核细胞相对减少。部分患者有不同程度的骨髓纤维化，纤维组织广泛或灶性增生。

染色体核型分析：异常核型有+8、t（5；12）（q33；p13）（TEL/PDGFpR）、dic（1；7）、8p11（FGFR1）等，但这些并不是特异性的，且少见，大多数患者为正常核型。

FISH或RT-PCR：进行FIP1L1-PDGFRα融合基因筛查，对于PDGFRα重排阴性的患者，需进一步进行PDGFRβ和FGFR1的基因重排检查。

淋巴结活检：伴有淋巴结肿大的患者可行淋巴结病理活检，淋巴结病理可表现为淋巴结结构破坏，有原始及幼稚细胞浸润，并伴较多嗜酸粒细胞。

皮肤活检：表皮表现为灶性缺损、细胞外渗，嗜酸粒细胞浸润真皮血管周围，伴少量淋巴细胞。

诊断与鉴别诊断

国际上尚无统一的诊断标准，中国诊断标准如下：
①临床上有白血病的表现。
②外周血嗜酸性粒细胞明显而持续增多，多数高达60%，并常有幼稚型嗜酸性粒细胞。
③骨髓象嗜酸性粒细胞增多，形态异常，核左移，有各阶段幼稚型粒细胞，可见粗大的嗜酸颗粒。原粒细胞＞5%。
④脏器有嗜酸性粒细胞浸润。
⑤能除外寄生虫病、过敏性疾病、结缔组织病、高嗜酸性粒细胞综合征、慢性髓细胞白血病及其他原因所致嗜酸性粒细胞增多。

治疗

酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼是治疗克隆性嗜酸粒细胞增多症最有效的药物，并已成为F-P融合基因阳性CEL患者的首选治疗方案。研究表明小剂量伊马替尼100毫克/日加上较低的维持剂量可达到较长时间的完全血液学缓解（CHR）及完全分子学缓解（CMR），且很少发生耐药。有报道应用伊马替尼治疗F-P融合基因阳性患者时，偶会发生心源性休克，因此需注意监测超声心动图或心肌标志物。

羟基脲：可用于初治患者，能够控制白细胞水平。

干扰素：可降低嗜酸粒细胞水平，治疗某些克隆性嗜酸粒细胞增多症有效。

细胞毒药物的应用及造血干细胞移植治疗也有相关个例报道。

嗜酸粒细胞靶向新药物：如抗IL-5单克隆抗体（美泊利珠单抗）、抗CD52单克隆抗体（阿仑单抗）相关临床试验亦有新进展。