遗传性痉挛性截瘫

病因及发病机制

按遗传方式不同，可分为常染色体显性遗传（AD）、常染色体隐性遗传（AR）和X连锁隐性遗传（XLR）。已发现本病的数个基因突变。无并发症的AD变异型与染色体2p、8q、14q及15q相关，以2p最常见，常合并痴呆。AR变异型与8p、15q及16q相关，以15q最常见，可发现不常见的胼胝体变薄。罕见的XLR变异型与该染色体长臂上两个位点相关，其一为佩利措伊斯-梅茨巴赫等位基因，只在少数家族发现；另一种为截瘫蛋白的线粒体内膜金属蛋白酶，与16q基因突变有关。这些患者存在氧化磷酸化缺陷，理论上与异常基因出现有关。

病理改变

主要是双侧皮质脊髓侧束的轴索变性和脱髓鞘，以胸段最重；皮质脊髓前束脱髓鞘往往不很严重；双侧脊髓小脑束和薄束也有脱髓鞘改变。此外，前角细胞、巨锥体细胞、基底节、脑干、小脑、视神经等也可有病理改变。在脊髓中上行和下行长束远端的轴索变性是HSP的特征性表现。仅有少量病理研究，可见脊髓的皮质脊髓侧束变性，胸髓较重，皮质脊髓前束、脊髓小脑束、薄束有不同程度病变，脊髓前角、基底节、小脑、脑干、视神经也受累。Paraplegin基因突变所致SPG-7患者肌活检可发现破碎红纤维（RRF）。

临床表现

发病年龄多见于儿童期或青春期，但也可见于其他年龄段。男性略多于女性。按临床表现不同分为单纯型和复杂型。

单纯型：主要表现为逐渐进展的痉挛性截瘫，有遗传异质性，呈常染色体显性遗传，或常染色体隐性遗传。病理改变主要在皮质脊髓束变性，而脊髓小脑束、后索改变不明显。显性遗传的HSP又按年龄分为早发型和晚发型。早发型最多见，常于35岁前发病。患者痉挛性瘫痪，腱反射亢进、踝阵挛阳性，病理征阳性。双上肢可有轻微手指活动不灵活，深感觉障碍随病程进展而越来越明显。也可见括约肌障碍和弓形足。晚发型患者常于40～65岁出现行走困难，临床表现类似早发型，但双下肢肌无力、深感觉障碍、括约肌障碍更常见。

复杂型：除了单纯型表现外还可伴有痴呆、共济失调、癫痫、锥体外系症状、视网膜色素变性、视神经萎缩、白内障、耳聋、周围神经病及皮肤病变等。

复杂型HSP临床异质性很大，并发神经系统临床表现复杂，可构成不同的综合征。

Troyer综合征（HSP伴远端肌萎缩）：常染色体隐性遗传，于儿童早期起病，临床特点为痉挛性下肢轻瘫、四肢远端肌肉萎缩，还可以出现突出的痉挛性构音障碍、假性球麻痹、体格及智能发育迟滞、骨骼畸形、轻度小脑体征、手足徐动症及耳聋等，大脑成像显示脑白质异常，尤其是在颞顶和脑室周围的区域。

Kjellin综合征（HSP伴黄斑变性）：常染色体隐性遗传。均在20～30岁左右起病，表现为痉挛性截瘫、视网膜病变（视网膜斑点、黄斑变性）、智力发育迟滞、双上肢远端肌萎缩、构音障碍等，影像学提示胼胝体发育不良。致病基因包括SPG-11、SPG-15、SPG-21和SPG-32，其中SPG-11和SPG-15突变导致的临床特征最为突出，表现为不同的视网膜病变起病，发展几年后出现痉挛性截瘫。

AllanHerndon-Dudley综合征：一种罕见的X连锁隐性遗传综合征，由SLC-16A2基因突变引起，临床表现伴有甲状腺功能异常，还可出现智力发育迟滞、生长发育迟缓、构音障碍、共济失调、手足徐动症、面部畸形、关节挛缩、认知障碍、癫痫发作等。

Silver综合征：临床表现为进行性加重的痉挛性步态、双下肢肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛、病理征阳性和肌无力等，最显著的症状为最早发生的远端手部肌肉萎缩和肩部肌肉的轻微乏力。该病呈良性病程，可有严重的功能障碍，但一般不影响患者寿命。

Mast综合征：为儿童期发病，早期表现为发育迟缓、认知障碍和运动困难，逐渐进展，通常在成年早期特征性地表现为早老性痴呆，还可以出现小脑体征、锥体外系症状、胼胝体发育不良、脑白质变性，符合AR遗传方式，致病基因为SPG-21。

MASA综合征：表现为合并智力发育迟滞、生长发育迟缓，还可以出现小头畸形、步态异常、拇指外展不能、脑积水、脊柱畸形等，推测与X染色体失活有关，致病基因为SPG-21。

Behr综合征：临床表现伴有视神经萎缩，通常合并小脑体征，遗传方式可能为AD或AR，表现为视神经萎缩伴精神发育迟滞、脊髓小脑变性、共济失调，外周神经病变。10岁前逐渐出现视力下降，眼底视乳头颞侧苍白，乳头黄斑束萎缩，合并双下肢痉挛、腭裂、言语不清、远端肌萎缩、畸形足、共济失调和脑积水等。

Siogren-Larsson综合征：婴幼儿期发病，表现为下肢痉挛性肌无力伴精神发育迟滞，常合并鱼鳞癣。又称鱼鳞癣样红-痉挛样截瘫-精神发育迟滞综合征。常伴假性球麻痹、癫痫大发作或小发作、手足徐动、轻至重度精神发育迟滞等，可见视神经萎缩或视神经炎。患儿身材矮小，牙釉质发育不全，指（趾）生长不齐。预后不良，呈AR遗传。

Charlevoix—Sageunay综合征：为AR遗传，早年发生共济失调，并不断加重，伴下肢肌张力增高，可出现深感觉丧失、构音障碍、眼震、弓形足、手小肌萎缩突出。部分病例伴有二尖瓣脱垂，尿失禁多见，也可伴有智能下降。

遗传性痉挛性截瘫伴锥体外系体征：表现为痉挛性截瘫，伴动作小及静止性震颤、帕金森样肌强直、舌肌张力障碍和手足徐动症等。

遗传性痉挛性截瘫伴多发性神经病：表现感觉运动性多发性神经皮质脊髓束病变体征，儿童或青少年期起病，至成年早期不能行走时病变才停止进展。腓肠神经活检呈典型增生性多发性神经病。

辅助检查

下肢体感诱发电位（SEPs）显示后索神经纤维传导速度减慢。皮质脊髓束传导速度显著下降。头颅磁共振成像（MRI）一般无异常，但某些病例可表现胼胝体发育不良，大脑、小脑萎缩。颈段或胸段脊髓MRI可显示脊髓萎缩。

诊断和鉴别诊断

诊断：主要根据患者家族史、典型临床症状、体征，确诊需要依靠基因检测。

鉴别诊断：包括脊髓和枕骨大孔无痛性肿瘤、颈椎关节强直、多发性硬化、小脑扁桃体下疝畸形、颅颈连接处先天性畸形对脊髓的压迫性脊髓炎、莱姆病、红斑狼疮、结节病、获得性免疫缺陷症、肾上腺脊髓神经病、原发性侧索硬化和热带痉挛性轻截瘫。

治疗

对症及支持治疗。