格雷夫斯病

一种伴甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫病。又称巴泽多病(Basedow’s disease)、Parry病、毒性弥漫性甲状腺肿。

属自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroid disease; AITD)中的一种,是导致甲状腺功能亢进(甲亢)的最常见原因。人体产生针对促甲状腺素(thyrotropin; TSH)受体的抗体(TRAb或TSI),通过结合并刺激TSH受体(TSHR),导致甲状腺激素的过量合成和分泌。

病因

GD是在遗传因素和环境因素共同作用下导致的自身免疫性疾病。单卵孪生子研究证实,遗传因素对GD发病的贡献率为70%~80%,环境因素占到20%~30%。普遍认为GD是在遗传易感性的基础上,在感染、应激、药物等环境因素作用下,引起机体对甲状腺抗原的免疫耐受丧失,启动了自身免疫反应,最后导致甲状腺功能异常。但是GD根本的发病原因尚未阐明。

自身免疫
GD的免疫学特征包括:
①血中存在TRAb。TRAb分为TSH受体的刺激性抗体(TSAb)和TSH受体的兴奋-阻断性抗体(TSBAb)。TSAb竞争性地与甲状腺细胞膜上特异性TSH受体位点结合,激活包括腺苷酸环化酶在内的多个信号通路,引起甲亢和甲状腺肿。TSAb是GD的致病性抗体,95%未经治疗的GD患者呈阳性反应。血清中也可以存在其他抗体如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb);
②甲状腺内可以见到程度不同的异质性淋巴细胞浸润;
③患者本人或亲属更易患有其他自身免疫性疾病,如1型糖尿病、系统性红斑狼疮等。

遗传因素
GD属于多基因遗传性复杂病,已发现许多基因的变异与GD发病相关,如HLA复合体编码基因、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)基因、蛋白酪氨酸磷酸激酶-22(PTPN22)基因、编码和调节细胞因子的基因等。

环境因素
环境因素参与了GD的发生,如细菌感染(耶尔森肠杆菌,Yersinia enterocolitica)、性激素、精神因素、应激、吸烟和药物(如干扰素-γ、锂剂)等,都对本病的发生和发展有影响。

临床表现

以甲状腺毒症和弥漫性甲状腺肿为特征,可伴有浸润性格雷夫斯眼病、胫前黏液性水肿等。甲状腺病变、格雷夫斯眼病和胫前黏液性水肿可单独发生或同时发生于一个患者。这些临床表现的病程往往各自独立。

症状
常有疲乏无力、怕热、多汗,低热、心悸;多食易饥,大便稀溏,次数增加,偶伴黄疸。多言好动、紧张失眠、焦虑烦躁、易激动、注意力不集中,有时出现幻觉,甚而亚躁狂症。周期性瘫痪主要见于亚洲年轻男性,发病诱因包括饱餐、高糖饮食、运动等,病变主要累及下肢,常伴低钾血症。女性常有月经稀少,周期延长,甚至闭经。男性可出现阳痿,偶见乳腺发育。

一些患者发病隐匿,临床表现不典型,格雷夫斯眼病和高代谢症群轻微,甲状腺常无肿大。表现为明显消瘦、恶病质、心悸、乏力、腹泻、厌食、抑郁淡漠、神志模糊,甚至昏迷者,称之为淡漠型甲亢(apathetic hyperthyroidism)。多见于老年人。

体征
甲状腺弥漫性肿大,质软,无压痛,随吞咽上下移动。甲状腺血流增多,触及震颤和闻及血管杂音为GD的较特异性体征。少数患者无甲状腺肿。

GD的眼部表现分为非浸润性突眼和浸润性突眼两类。非浸润性突眼的常见眼征有:
①轻度突眼(突眼度在18毫米以内);
②上眼睑挛缩,眼裂增宽;
③上眼睑移动滞缓:眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动,看到白色巩膜;
④瞬目减少和凝视;
⑤向上看时,前额皮肤不能皱起;
⑥两眼内聚减退或不能(Mobius征)。
格雷夫斯眼病发生与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。详细介绍请见格雷夫斯眼病条目。其他体征包括皮肤光滑细腻,温暖湿润,颜面潮红。部分患者色素减退,出现白癜风、毛发脱落或斑秃。少数伴有杵状指或胫前黏液性水肿。伸舌或双手向前平举时有细颤,心动过速、心律失常、房性早搏较常见。腱反射活跃,深反射恢复期时间缩短。

实验室检查
敏感TSH是筛查甲亢的第一线指标,尤其对亚临床甲亢的诊断有重要意义。甲状腺激素的测定指标包括总甲状腺素(TT4)、总三碘甲腺原氨酸(TT3)、游离T4(FT4)和游离T3(FT3)。FT3、FT4不受血甲状腺素结合球蛋白(TBG)变化的影响,直接反应了甲状腺功能状态,其敏感性和特异性高于TT3、TT4。临床甲亢时,血清FT4/TT4和/或FT3/TT3升高,血清TSH低于正常。在甲亢初期、甲亢复发早期,仅以血清T3升高而TT4和FT4正常,且血清TSH降低,称之为T3型甲亢。

TRAb包括了刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb)两种抗体。临床检测到的TRAb仅能反映有针对TSHR自身抗体的存在,不能反映这种抗体的功能。当临床表现符合格雷夫斯病时,一般都将TRAb视为TSAb。初发的GD患者,血TSAb阳性检出率可达80%~100%,是鉴别甲亢病因、诊断GD的指标之一,对判断病情活动、治疗后是否停药、停药后是否复发有指导作用。70%~80%的GD患者TPOAb或TgAb阳性。

其他实验室检查异常包括白细胞总数减低、淋巴细胞比例增加、肝功能异常、转氨酶升高、血糖升高、尿钙磷和骨吸收生化标志物升高等。

核素和影像学检查
甲状腺放射性碘摄取是诊断甲亢的传统方法,已经被敏感TSH测定技术所代替。甲亢时,甲状腺放射性碘摄取率增加,摄取高峰前移。甲状腺放射性核素显像可以评估甲状腺和甲状腺结节的形态和功能,常用于破坏性甲状腺炎、甲状腺自主高功能腺瘤和毒性多结节性甲状腺肿的鉴别。GD时,甲状腺弥漫性增大伴核素摄取功能增强。甲状腺超声显示甲状腺血流弥漫性分布,血流量明显增多。眼部CT和MRI主要用于评价眼外肌受累的程度和眼眶内病变,有助于格雷夫斯眼病的诊断以及排除其他原因所致的突眼。

诊断

格雷夫斯病的诊断分为两个步骤,首先确定甲状腺毒症,然后确定病因。

典型病例易于诊断,不典型病例易被误诊或漏诊。具有上述临床表现者,要考虑甲状腺毒症。T3或T4水平升高,可以诊断甲状腺毒症。

确定甲状腺毒症的病因可以根据专业知识和医疗条件,采用如下检查:
①检测TRAb;
②甲状腺摄碘率(RAIU)或核素显像;
③超声检测甲状腺血流。如果患者甲状腺对称性肿大、近期眼球突出、并有中至重度的甲亢症状,可以诊断为GD。如果患者只有甲状腺毒症表现,而无甲状腺结节和突眼,需要根据上述检查综合评估。

治疗

尚无针对GD的病因治疗。针对甲亢的功能治疗有抗甲状腺药物(antithyroid drugs; ATD)、放射性碘和手术治疗三种方法,各有优缺点。ATD的作用是抑制甲状腺激素合成,131碘和手术则是通过破坏甲状腺组织,减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。一般根据年龄、病情、病程、并发症,以及患者的意愿、医疗条件和医师的经验等,慎重选用适当的方案。

一般治疗
适当休息。补充足够热量和营养素,包括碳水化合物、蛋白质和B族维生素等。限制碘的摄入。β-受体阻滞剂用于有甲亢症状的年长患者、静息心率超过90次/分或合并心血管疾病的患者。非特异选择性β受体阻滞剂在合并有支气管哮喘时禁忌使用。精神紧张、不安或失眠者,可给予镇静剂。

抗甲状腺药物治疗(ATD)
ATD分为硫脲类和咪唑类。硫脲类有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil; PTU)和甲硫氧嘧啶(methylthiouracil; MTU),咪唑类有甲巯咪唑(methimazole,MMI,他巴唑)和卡比马唑(carbinmazole,CMZ,甲亢平)。在中国,常用MMI和PTU。两类ATD的作用机制基本相同,主要通过抑制甲状腺过氧化物酶活性,从而抑制甲状腺激素的合成。ATD适应于所有甲亢患者的初始治疗。尤其适应于妊娠妇女、老年患者伴手术风险增加或期望寿命有限、既往颈部手术或外照射治疗、无法行甲状腺大部分切除术患者、中到重度活动性格雷夫斯眼病的患者,以及需要更快地控制疾病的患者,但ATD仅能获得40%~60%治愈率,停药后的复发率高达50%~60%。年龄较小、病情轻、甲状腺轻度肿大、TRAb阴性或低滴度者治愈可能性较大。

ATD的不良反应包括皮疹、瘙痒、黄疸、腹泻或深色尿、关节痛、腹痛、恶心、疲劳、发烧或咽炎等,应及时处理。在开始使用ATD和每次复诊时,如果患者出现粒细胞缺乏症或严重肝损伤时,应立即停药,并给予相应治疗。

放射性碘治疗
利用甲状腺高度摄取和浓集碘的能力及放射性碘释放β射线对甲状腺的生物效应,破坏滤泡上皮而减少甲状腺激素的合成与分泌。放射性碘治疗主要适用于计划怀孕的女性患者、有并发症增加外科手术风险的患者、既往曾手术治疗或颈部外照射治疗、且无法行甲状腺大部分切除术患者或有ATD禁忌的患者。甲状腺毒症低钾性周期性麻痹患者、肺循环高负荷右心衰竭或充血性心力衰竭的患者也宜选用放射性碘治疗。放射性碘治疗的明确禁忌证包括妊娠、哺乳期、罹患甲状腺癌或怀疑甲状腺癌的患者、不能遵守辐射安全准则的个人以及对于计划在4~6个月内妊娠的妇女。

手术治疗
手术治疗GD越来越少采用。适应证主要包括:
①中、重度甲亢、长期服药无效、停药后复发或不愿长期服药和应用放射性碘治疗者;
②有压迫症状或甲状腺肿大明显(≥80克)的患者;
③胸骨后甲状腺肿伴甲亢者;
④结节性甲状腺肿伴甲亢者;
⑤计划在6个月内怀孕同时甲状腺激素水平正常的患者;
⑥放射性碘相对低摄取者、证实或怀疑有甲状腺恶性肿瘤者;
⑦大于4厘米无功能或低功能结节者;
⑧合并甲状旁腺功能亢进需要手术治疗者;
⑨TRAb水平明显升高或中重度活动性格雷夫斯眼病患者。

慎重选择手术的因素包括合并其他疾病,如心肺疾病、终末期癌症或其他消耗性疾病。妊娠是一种相对禁忌证,手术只在不能使用ATD,而又需要快速控制甲亢的情况下进行。甲状腺大部切除术最好在妊娠中期末(4~6个月)进行,但仍然存在4.5%~5.5%的早产风险。常见的手术并发症包括甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤。

预后

GD的总体预后良好。ATD治疗的缓解率差异大(20%~60%)。男性、吸烟者(尤其男性)以及甲状腺肿大≥80g的患者缓解率较低。TRAb持续升高以及多普勒彩超显示甲状腺血流增加与高复发率相关。放射性碘和手术治疗的缓解率和永久性甲减发生率高于而复发率低于ATD。偶见因未及时发现和积极治疗的甲亢导致机体多系统受损,或因某些诱因导致甲状腺危象甚至死亡者。

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