地中海贫血

统称珠蛋白生成障碍性贫血，是一类常染色体隐性遗传性疾病，缘于遗传基因缺陷的复杂性与多样性，使缺乏的珠蛋白链类型、数量及临床症状变异性较大，因此，珠蛋白生成障碍性贫血实际为一组疾病的总称，根据所缺乏的珠蛋白链种类及缺乏程度，临床分别予以命名和分类。

该病分布于世界许多地区，东南亚为高发区之一。在中国境内，以广西、广东、四川等省、自治区多见，其他地区少见。

分类

组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因编码。γ、δ、ε和β珠蛋白基因组成“β基因族”，ζ和α珠蛋白组成“α基因族”。正常人从父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα）和1个β珠蛋白基因，分别合成完整的α珠蛋白链和β珠蛋白链。这些基因缺陷（如缺失或点突变）可造成各种肽链的合成障碍，致使血红蛋白的组分改变。如果α有缺陷，称为α型地中海贫血，其中α珠蛋白完全缺如者称α0珠蛋白生成障碍性贫血，α珠蛋白链的生成部分受抑制则为α+珠蛋白生成障碍性贫血。如果β有缺陷，称为β型地中海贫血，其中β珠蛋白链的生成完全缺如者称β0珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白链的生成部分受抑制则为β+珠蛋白生成障碍性贫血（β+地贫有以下几种亚类型：血红蛋白F（HbF）或血红蛋白A2（HbA2）增高型；正常HbA2型，静止型或良性型，这三类都属于显性遗传，第四类是β+地贫（与β基因无关）。若β和δ两种珠蛋白链均缺乏者，则依照上述原则称（βδ）0或（βδ）+珠蛋白生成障碍性贫血。以此类推。地中海贫血分为α型、β型、βδ型和δ型4种，其中以β和α地中海贫血较为常见。

发病机制

β珠蛋白生成障碍性贫血
又称β地中海贫血，简称β地贫。人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地中海贫血主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全或部分受抑制，分别称为β0或β+地贫。

β地贫基因突变点已发现100多种，中国已发现28种。其中常见的突变有6种：
①β41-42（-TCTT），约占45%。
②IVS-Ⅱ654（C→T），约占24%。
③β17（A→T），约占14%。
④TATA盒-28（A→T），约占9%。
⑤β71-72（+A），约占2%。
⑥β26（G→A），即血红蛋白E（HbE）26，约占2%。

重型β地贫可由β0或β+地贫的纯合子或β0与β+地贫双重杂合子组成，因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成为HbF（a2γ2），使HbF明显增加。因HbF的氧亲和力高，患者组织易发生缺氧。过剩的α链易形成α链包涵体沉积于红细胞膜上而使其变僵硬，导致红细胞在骨髓内被破坏而造成“无效造血”。即使部分含有包涵体的红细胞发育成熟并被释放至外周血，在通过微循环时也已被破坏；包涵体还导致红细胞膜的通透性增加，导致红细胞膜被氧化损伤，造成红细胞破坏，从而引发红细胞的寿命缩短、骨髓无效造血。患儿常表现为慢性溶血性贫血。长期的贫血和缺氧反馈刺激红细胞生成素的水平升高，导致骨髓长期增加造血，从而引起骨骼的改变。临床上引起贫血、黄疸、脾大、骨髓腔扩大引起的地中海贫血外貌等症状及体征。同时，贫血促进肠道铁的吸收增加，且患者的反复输血，导致过多的铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉着症。上述就是β地贫主要病理基础。

轻型地贫由β0或β+地贫的杂合子状态组成，因β链的合成仅轻度减少，故其引发的病理生理改变极轻微。中间型β地贫是一些β+地贫的双重杂合子或某些地贫的变异型的纯合子，或两种不同变异型地贫的双重杂合子状态，其病理生理改变在重型和轻型之间。

α珠蛋白生成障碍性贫血
又称α地中海贫血，简称α地贫。人类α珠蛋白基因簇位于16Pter-p13.3，每条染色体的2个α珠蛋基因，共4个α珠蛋白基因。α地中海贫血主要是因α珠蛋白基因的缺失所致，少数由α基因点突变造成。若仅一条染色体上的单个α基因缺失或缺陷，则α链的合成不完全受抑制，称为α+地贫；若每一条染色体上的2个α基因同时均缺失或缺陷，则称为α0地贫。

重型α地贫是α0地贫的纯合子状态，4个α珠蛋白基因均异常改变，导致α链完全缺失，造成含有α链的HhA、HbA2和HbF的生成均减少。患者在胎儿期即出现由γ链合成γ4。因γ4对氧的亲和力极高，造成组织严重缺氧而引起胎儿水肿综合征。中间型α地贫是α0和α+地贫的杂合子状态，由3个α珠蛋白基因缺失或缺陷所致，患者仅能合成少量α链，导致β链相对过剩，形成HbH（β4）。HbH的氧亲和力是HbA的10倍，容易在红细胞内变性沉积而形成包涵体，造成红细胞膜氧化损伤、僵硬，造成红细胞破坏、红细胞寿命缩短及骨髓无效造血。

轻型α地贫是α+地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，只有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，仍有相当数量的α链合成，病理生理改变轻微。静止型α地贫是α+地贫杂合子状态，它仅有单个α基因缺失或缺陷，α链的合成轻度为减少，病理生理改变非常轻微。

临床表现

根据病情严重程度，分为以下3型：

重型
出生不久即出现贫血、黄疸，肝脾肿大，且进行性加重，合并有发育不良，其特殊容貌：头大、前额突出、眼距增宽、两颊突出、马鞍鼻，患儿易出现长骨骨折，主要是骨髓造血功能亢进、骨髓腔变宽、骨皮质变薄所致。少数患者可发生胸腔肿块，亦合并胆石症、下肢溃疡、急性心包炎、继发性脾功能亢进及血色病。

中间型
贫血呈轻度至中度，患者大多可存活至成年。

轻型
贫血较轻或无症状，一般在调查家族史时发现。

实验室检查

β地中海贫血
重型：外周血常规呈现小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、嗜多染性红细胞、点彩红细胞等；红细胞中央淡染区扩大；网织红细胞比例不低。骨髓象呈溶血性贫血骨髓象：红细胞增生显著，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量显著增高，大多＞0.40，这是重型β地贫诊断的重要依据。重型β地贫患者骨髓长期和显著增生，使骨髓腔增宽、骨皮质变薄，颅骨X线片呈特殊的表现：颅骨内外板变薄，板障增宽，骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

轻型：成熟红细胞形态轻度改变，红细胞渗透脆胜正常或轻度减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量轻度增高（0.035～0.060），这是本型的特点。HbF含量正常。

中间型：外周血和骨髓象异常近似重型，红细胞渗透脆性减低。HbF含量增高，多数在0.40～0.80。HbA2含量正常或增高。

α地中海贫血
静止型：红细胞形态正常，红细胞内无包涵体。出生时脐带血中γ4含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。

轻型：红细胞形态有轻度改变，如异形、大小不等、中央淡染区扩大、等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血可出现γ4，常常出生后6个月时完全消失。

中间型：外周血和骨髓象异常改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；包涵体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中出现γ4及少量HbH；随年龄增长，HbH增多，γ4消失。包涵体生成试验阳性。

重型：外周血改变如重型β地贫，网织红细胞计数明显增高。血红蛋白电泳显示γ4为主，或同时有少量HbH，未见HbA、HbA2和HbF。骨髓中红系显著增生，有核红细胞可见HbH包涵体。

中间型：又称血红蛋白H病。临床表现多样，贫血的出现时间和严重程度不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、肝脾肿大、黄疽。合并呼吸系统感染或服用促氧化的药物、抗疟药物等可诱发急性溶血，甚至发生溶血危象。实验室检查：外周血和骨髓象异常改变类似重型β地贫；红细胞渗透脆性减低；包涵体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中出现γ4及少量HbH；随年龄增长，HbH增多，γ4消失。包涵体生成试验阳性。

重型：又称γ4胎儿水肿综合征。30～40周时常出现胎儿流产、死胎或娩出后很快死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、肝脾肿大、全身水肿、胸腔积液、腹腔积液。胎盘巨大且质脆。实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变类似重型β地贫，出现有核红细胞，网织红细胞明显增高。常有髓外造血灶，含铁血黄素沉积，铁幼粒细胞增加。血红蛋白电泳几乎全部为Hb Bart，可有少量HbH，不见HbA、HbA2及HbF。

诊断

根据临床表现和特殊实验室检查（红蛋白电泳检查），结合阳性家族史，多数可做出诊断。有条件时可作基因诊断。

对于少见类型和特殊类型，如重叠所致的复合体等，因临床表现各异，仅依据临床表现和常规实验室检查无法明确诊断。必须借助细胞遗传学和分子生物学检查，才能最后确诊。遗传学检查可辅助确定为纯合子、杂合子以及双重杂合子等。

中国专家推荐的诊断标准如下：

β珠蛋白生成障碍性贫血
重型β珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：自出生后3～6个月起出现贫血，肝脾肿大，颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变，呈现特殊的地中海贫血面容，X线检查可见外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样，发育滞后。实验室检查：血红蛋白＜60g/L，呈小细胞低血色素性贫血，红细胞形态不一、大小不均，有靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片，网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞，骨髓中红细胞系统极度增生，首诊HbF达30%～90%。遗传学：父母均为β珠蛋白生成障碍性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

中间型β珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：多在2～5岁时出现贫血症状和体征较重型轻，可有地中海贫血面容。实验室检查：血红蛋白60～100克/升，成熟红细胞形态与重型相似，网织红细胞增多，可见有核红细胞，HbF＞3.5%。遗传学：父母均为β珠蛋白生成障碍性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析，中间型β珠蛋白生成障碍性贫血的分子基础较复杂。

轻型β珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾大。实验室检查：血红蛋白稍降低但＞100克/升，末梢血中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。红细胞平均体积（MCV）＜79fl，红细胞平均血红蛋白量（MCH）＜27pg。红细胞脆性降低。HbA2＞3.5%或正常。HbF正常或轻度增加（不超过5%）。遗传学：父母至少一方为β珠蛋白生成障碍性贫血。其他：除外其他珠蛋白生成障碍性贫血和缺铁性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

静止型β珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者
临床表现：无症状。实验室检查：血红蛋白正常，MCV＜279fl，MCH＜227pg，红细胞脆性降低，网织红细胞正常，HbA2＞3.5%或正常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。遗传学：父母至少一方为β珠蛋白生成障碍性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

α珠蛋白生成障碍性贫血
重型α珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡，胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大，体腔积液，巨大胎盘，孕妇可有妊娠高血压综合征。

实验室检查：脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形红细胞增多，血红蛋白电泳：Hb Bart成分＞70%，少量Hb Portland，可出现微量HbH。遗传学：父母双方均为α珠蛋白生成障碍性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。

中间型α珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可低于60克/升或高于100克/升），可有肝脾肿大和黄疸，可有地中海贫血面容。实验室检查：红细胞形态基本同重型β珠蛋白生成障碍性贫血所见，红细胞内可见包涵体，骨髓中红细胞系统增生极度活跃，血红蛋白电泳出现HbH区带，HbH成分占5%～30%（个别患者HbH成分可小于5%或高达40%），也可出现少量Hb Bart（出生时Hb Bart可达15%以上）。遗传学：父母双方均为α珠蛋白生成障碍性贫血。符合上述条件者可做出临床诊断ꎬ进一步诊断需进行基因分析。

轻型α珠蛋白生成障碍性贫血
临床表现：无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大。实验室检查：出生时Hb Bart可占5%～15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV＜79fl，MCH＜27pg，红细胞脆性降低，血红蛋白电泳正常，可检出ζ珠蛋白链。遗传学父母一方或双方为α珠蛋白生成障碍性贫血。其他：除外其他珠蛋白生成障碍性贫血、缺铁性贫血和慢性疾病。符合上述条件可做出临床初步诊断，确定诊断需做基因分析。

静止型α珠蛋白生成障碍性贫血基因携带者
出生时Hb Bart约为1%～2%，随后很快消失，无贫血，血红蛋白电泳正常，红细胞形态常正常（少部分可见MCF＜79fl，MCH＜27pg，红细胞脆性试验阳性）。父母中至少一方为α珠蛋白生成障碍性贫血。确定诊断需做基因分析。

遗传性胎儿血红蛋白持续存在综合征
特点包括：
①临床无症状。
②血象正常，红细胞内有高浓度的HbF持续存在至成年。血红蛋白电泳，杂合子者HbF＞15%，纯合子者血红蛋白均为HbF，酸洗脱试验示红细胞内均有HbF，HbF分布于全部红细胞中。
③父或母为HPFH纯合子或杂合子。
④除外δβ珠蛋白生成障碍性贫血。

鉴别诊断

应与铁幼粒细胞性贫血、缺铁性贫血、传染性肝炎或肝硬化等疾病鉴别。

治疗

以对症支持治疗为主。轻型地贫无须特殊治疗。中间型和重型地贫主要采取输血和去铁治疗，同时预防并发症出现。

一般治疗
注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素B12。

红细胞输注
输血是治疗本病的主要措施，但不能根治，红细胞输注尽可能输注洗涤红细胞，以避免输血反应。中间型α和β地贫患者，建议少量输注，重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，维持患儿血红蛋白在90～105克/升以上，可以缓解患儿生长发育异常和骨骼病变。但长期反复红细胞输注易导致输血相关性铁负荷过载，建议同时给予去铁治疗。

去铁治疗
对长期需红细胞输注患者，易合并铁负荷过载，如：铁蛋白（Fer）＞（9500～1000）微克/升，转铁蛋白饱和度（TS）完全饱和或血清铁（SI）>35.8毫摩/升，建议去铁治疗。常用药物有去铁胺、地拉罗司及去铁酮，主要是增加铁排出，如有铁负荷过载即进行去铁治疗。去铁胺，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，但为静脉应用，需持续滴注，导致多数患者不能坚持治疗；地拉罗司为唯一口服铁螯合剂，应用方便，可有消化道反应、肝肾功能损害维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用。

脾切除及脾动脉栓塞
对血红蛋白H病和中间型β地贫伴巨脾或及脾功能亢进者的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除后患者输血量减少，红细胞寿命延长，贫血症状改善。脾切除可致免疫功能减弱易合并感染，同时血小板升高明显增高，易导致血栓栓塞，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。脾切除后因立即给予抗感染预防感染1～2月，血小板＞8×109个/升时应给予阿司匹林、双嘧达莫等抗凝治疗。

抗氧化剂
如维生素E50毫克/天，维生素C100～200毫克/天；阿魏酸钠，150～300毫克/天，能稳定红细胞膜，减轻溶血。

γ珠蛋白基因活化剂
应用γ珠蛋白基因活化剂可增加γ基因表达或降低α基因表达，从而改善β地贫的症状，已用于临床的药物有羟基脲、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷（5～AZC）、白消安等。该类药物对中间型β地贫效果较好，但对重型β地贫效果差。

异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植是治疗重型β地贫的最有效方法。对有人类白细胞抗原（HLA）相合同胞共同的重型β地贫患者来说应作为首选治疗。HLA配型相合供者的造血干细胞移植后，地贫患者无病生存率均在80%以上，对于没有HLA配型相合供者的重型地贫患者，可选择无关供者造血干细胞移植根治疾病。

基因治疗
地中海贫血的药物基因治疗局限在β地中海贫血，用药物诱导患者肽链合成以达到肽链平衡是基因治疗的方法之一，疗效不确定且因人而异，但药物本身的副作用不容忽视；基因编辑的造血干细胞能表达β珠蛋白，弥补患者β珠蛋白不足，是基因治疗的热点之一，但基因治疗受到来源的局限并且移植后的造血干细胞部分表达胎儿血红蛋白HbF不全是所希望的β珠蛋白。

预防
在地贫高发地区，抽血进行肽链检测和基因分析，进行人群普查，并开展遗传咨询；对有阳性家族史或患者的婚配提出医学建议，进行婚前检查；对有阳性家族史患者，提供地中海贫血的产前检查，用基因分析法进行产前诊断，每胎怀孕第12周以后对重型地贫胎儿早期做出诊断并及时终止妊娠，是预防本病行之有效的方法。

疗效标准
有效：经脾切除后溶血及贫血症状减轻，由原来失代偿状态转化为可代偿性溶血。无效：经脾切除后贫血未见减轻或溶血反见加重者。