小细胞惰性淋巴瘤的一种,以成熟CD5+B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾和淋巴结的大量聚集为特征。简称CLL。CLL是西方国家最常见的成人白血病类型,主要见于老年人,中位发病年龄为67~72岁,其中男性患者多于女性。亚洲人群的发病率明显低于西方,约为1/10~1/20。
临床病程差异较大,部分患者疾病始终处于稳定状态不需要治疗,进展期的患者后期出现骨髓衰竭及其他症状,少数CLL患者可以发生李希特转化,转化为高度恶性的大细胞淋巴瘤。
诊断
对于CLL的诊断,流式细胞术来检测骨髓的免疫表型即足以诊断CLL,其中必须检测的抗体包括CD5、CD23、CD20、CD19、CD10,Kappa/Lambda。CLL中CD20以及膜表面免疫球蛋白弱表达,FMC7常为阴性,不表达CD10,对于CD20强表达的CLL,要注意鉴别套细胞淋巴瘤以及变异型毛细胞白血病,前者Cyclin D1阳性(免疫细胞化学检测)或是FISH检测到t(11;14),后者会表达CD11c、CD103,但CD25可以是阴性的。CLL诊断需要外周血淋巴细胞绝对数≥5×109/升,对于外周血淋巴细胞计数<5×109/升,以淋巴结肿大以及脾大为主要表现者应诊断为小细胞淋巴瘤(SLL)。而对于外周血淋巴细胞计数<5×109/升(但为克隆性,克隆性可通过流式细胞术证实),淋巴结<1.5厘米,没有贫血以及血小板下降者,应诊断单克隆B淋巴细胞增生症。
分期及危险分层
临床常用的CLL分期方法是Rai分期以及Binet分期。Rai分期分为0~Ⅳ期,根据外周血淋巴细胞计数及并发症状分期,其中0期仅表现为淋巴细胞增多,没有淋巴结以及肝脾肿大,没有贫血以及血小板下降,为低危层;Ⅰ期有淋巴结肿大,Ⅱ期有肝脾肿大,Ⅰ~Ⅱ期为中危层;患者出现贫血、血小板下降为Ⅲ、Ⅳ,Ⅲ~Ⅳ期为高危层。Binet分期主要是依据受累淋巴结的范围,共评估包括颈部、腋下、腹股沟、肝、脾5个淋巴结区域,分为A、B、C三期。其中A期淋巴结肿大区域<3处,B期淋巴结肿大区域≥3处,A期和B期都没有贫血以及血小板下降,C期无论淋巴结有几处肿大,出现了贫血以及血小板下降。
CLL的其他危险分层方法:其中细胞遗传学分层应包括的FISH探针为+12、del11q、del13q、del17p;免疫球蛋白重链突变状态(IgVH突变)可进行分子生物学分层;免疫组化或是流式细胞术确定是否有CD38的表达以及ZAP70的表达也可进行预后分层;TP53的测序近年来作为新的预后分层因素得到大家的重视。
治疗
局限性淋巴结肿大的患者可使用放疗并根据患者是否出现症状进行治疗选择。对于Rai分期在低中危的患者需要根据患者的症状决定是否开始治疗,治疗仅针对有症状患者进行,对于无症状患者推荐观察等待。“症状”是指体重下降、盗汗、非感染性发热、严重乏力,脾大超过肋下6厘米,淋巴结肿大直径≥10厘米,贫血、血小板下降以及其他肿瘤直接浸润脏器的证据。以下治疗建议均是针对有“症状”患者而言。
慢淋的一线治疗仍建议免疫化疗。推荐的方案包括FCR(利妥昔单抗联合环磷酰胺、氟达拉滨),FR(利妥昔单抗联合氟达拉滨),PCR(苯达莫司汀联合利妥昔单抗、环磷酰胺)等。而高危中伴有17p缺失适宜化疗患者,因上述一线治疗效果欠佳,可以建议参加临床试验。新药Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂,如依鲁替尼(Ibrutinib)等在复发难治的CLL中已获得美国食品和药物管理局(FDA)及国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准,疗效肯定,是二线治疗的合适选择,其他类型的新药,如维奈托克(venetoclax)、艾代拉里斯(idelalisib)等因国内尚无法获得难以广泛应用。对于有大B细胞转化者:按照侵袭性淋巴瘤进行治疗,疗效欠佳者可考虑异基因造血干细胞移植。