肠道病毒感染

病原学

新型肠道病毒为小RNA病毒，不含类脂体，耐酸、乙醚和其他脂溶剂，对各种抗生素、抗病毒药无效。对去污剂有抵抗作用。

流行情况

患者及带病毒者为传染源。EV主要从粪便排出，可持续2周到数月，也可从咽部排出，但时间短，约持续1～2周，患者血液、脑脊液、皮疹疱液、唾液、尿及骨髓中都可分离出病毒。本病主要经粪-口传播，也可经呼吸道或由污染的手、食品、衣服、用具等传播，人群普遍易感。

EV传播极广，隐性感染远较显性感染为多，其比例为100︰1。EV所引起的人类疾病终年可见，但以夏秋季为多。各年龄组人群均可受染，5岁以下儿童易感，成人也可感染患病。同一地区每年流行的病毒类型可发生变迁。

由EV所致的手足口病在1957年新西兰首先报道，主要为CoxA5、6、9、10、16型，CoxB2、5型以及EV71型引起，尤以CoxA16型、EV71型为多见。亚太地区在20世纪70年代发生过手足口病的暴发与流行。近年来，由EV所致的婴幼儿手足口病在中国大陆各地流行，病情危重者出现脑干脑炎、肺水肿、肺出血而死亡。重症病例主要因EV71感染所致，以C4基因型为主。自2008年5月2日起，中国卫生部已将手足口病纳入丙类传染病进行传染病报告和管理。此病传染性强，常引起局部流行，托幼机构可发生局部暴发。四季都可发病，以5～8月为发病高峰季节。

发病机制

病毒从咽部或肠道侵入，于局部黏膜及淋巴组织中繁殖，并从局部排出，继而病毒又侵入局部淋巴结，并由此进入血液循环导致第一次病毒血症。病毒经血液循环侵入全身网状内皮组织、深层淋巴结、肝、脾、骨髓等处大量繁殖，再次进入血液循环后形成第二次病毒血症，病毒随血流进入中枢神经系统、皮肤黏膜、心脏、呼吸器官，肝、胰、肌肉等处而引起病变，从而出现相应临床表现。

临床表现

EV在人类引起的感染，临床表现多种多样，同型病毒可引起不同的临床综合征；而不同型别EV又可引起相似的临床疾病。

无菌性脑膜炎
CoxA7、9及B1～6型引起者常见；E4、6、9、11、14、16、25、30、31、33型及EV71型也曾引起暴发流行，而E2、3、5型多引起散发病例。

EV无菌性脑膜炎的临床表现与其他病毒引起者差异不大。年长儿童和成人常诉发热、头痛、呕吐、腹痛、咽痛、畏光，常伴皮疹。小婴儿神经系统症状可不明显，但时有惊厥。患者起病后1～2日可出现脑膜刺激征。脑脊液细胞数增加，一般在（100～200）×106/L，偶可高达1000×106/L以上。初起时中性粒细胞占多数，后则以单个核细胞为主，蛋白升高，糖和氯化物略低或基本正常。脑脊液中可分离到EV。无神经系统症状的患者脑脊液细胞数也可增加。病程一般5～10日，大多不发生瘫痪，有时可见暂时性肌力减退，体力恢复较慢。成年患者偶见脑膜刺激征，可持续数周甚至数月。

脑炎
夏季脑炎中有15%系Cox引起。CoxA2、5、7、9及B2～4型病毒均可引起脑炎，E4、6、9、11、30型也可引起，尤以E9型多见。

EV引起的脑炎临床表现为发热、神志障碍、惊厥、昏迷、平衡失调等，常伴脑电图异常。脑脊液检查细胞数常＜100×106/L，以单个核细胞为主，亦可始终正常，蛋白略增多，糖正常，脑脊液中可分离到病毒。CoxB组病毒可在新生儿及婴儿中引起播散性脑炎，常与心肌炎、肝炎等同时存在，病情多危重，起病急，频发惊厥，易发生呼吸衰竭和心力衰竭，甚至死亡。

瘫痪性疾病
普种脊髓灰质炎疫苗后，由脊髓灰质炎病毒引起的瘫痪已显著减少，而其他EV引起的麻痹症却时有发现。CoxA7、9、10，B1～5，E4、6、9、11、14、30以及EV71型均可引起。临床上以肢体软瘫为主，一般症状轻、恢复快、极少留下后遗症，但大流行中也可遇到重症引起延髓麻痹者。另有报告CoxA2、5、6、9型及E6、22型能引起多发性神经根炎。

心脏疾病
包括急性心肌炎和心包炎、心律失常等。主要由CoxB1～5型等引起，心脏病变中有1/3～1/2由其所致，CoxA4、14、16和E1、6、9、19、22、30型病毒也可引发。大多发生于新生儿和婴儿，偶见于年长儿童和青壮年，成人大多为散发，心脏病变临床表现可轻可重，轻者无自觉症状，重者可突发心功能衰竭。一般常先有短暂发热、上呼吸道感染症状，约1～7日后出现乏力、胸前痛，脉速、气促等心脏疾病症状，可归纳为急性心肌炎伴心功能衰竭、心律失常、猝死、慢性心肌病等类型。

流行性肌痛
又称流行性胸痛（epidemic pleurodynia，Bornholm disease）大多由CoxB1～6型引起，CoxA1、4、6、9、10型及E1、2、6、9型也可引发。常在局部地区暴发流行，多见于儿童和青壮年，家庭成员可同时或相继发病。潜伏期多为2～5日，最长2周。主要临床表现为发热（可达39～40℃）和阵发性肌痛，可累及全身肌肉，而以腹部肌最多见，尤以膈肌受累为多。肌痛轻重不一，重者甚至可引起休克，肌肉活动时肌痛加剧，儿童肌痛稍轻，胸部摄片无异常。肌痛多在4～6日（12小时～4周）后自行消失。该病可间歇反复发作，但多能自愈。

疱疹性咽峡炎
主要由CoxA所引起，其中以A1～6、8、10、16、22型为多见，CoxB1～5型也可致病，也有报告E3、6、9、16、17、25型以及EV71型可引起本病，该病遍及世界各地，呈散发流行，传染性很强，多见于夏秋季节。主要见于婴幼儿和儿童，潜伏期平均约4日，表现为发热、咽痛，吞咽时咽痛更突出。查体可见咽部充血，咽峡部、上颚、悬雍垂或扁桃体上可见散在灰白色疱疹，直径约1～2毫米，周围绕以红晕，疱疹溃破形成黄色溃疡，少则1～2个，多可达10余个，多见于扁桃体、软腭、悬雍垂。一般4～6日后自愈。

手足口病
潜伏期2～5日，初起症状为低热，流涕、厌食、口腔黏膜出现小疱疹，常分布于舌、颊黏膜、硬腭，也可在牙龈、扁桃体及咽部见到，不久疱疹溃破即成溃疡。在口腔炎同时皮肤可出现斑丘疹，很快转为小疱疹，以手足为多，常位于手心/足底、指/趾间、指/趾背侧，偶见于肘部、膝部、上臂、大腿、臀部和躯干，呈离心性分布。小疱疹散在，较水痘疱疹为小，直径约3～7毫米，疱壁厚、质稍硬，几个至数十个，2～3日内自行逐渐吸收消退，不留痂。预后一般良好，多治愈，但可因感染其他血清型而反复罹患手足口病。

重症HFMD病例多由EV71型病毒感染引起，病情凶险，病死率高。2011年卫生部手足口病临床专家组制定了《肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识（2011年版）》。将EV71感染分为5期。
第1期（手足口出疹期）：主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小疱疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲缺乏等症状。部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹。此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈。
第2期（神经系统受累期）：少数EV71感染病例可出现中枢神经系统损害，多发生在病程1～5天内，表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、急性肢体无力、颈项强直等脑膜炎、脑炎、脊髓灰质炎样综合征、脑脊髓炎症状体征。脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变。脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常。此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈。
第3期（心肺功能衰竭前期）：多发生在病程5天内。目前认为可能与脑干炎症后自主神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一。本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血白细胞升高，心脏射血分数可异常。此期病例属于手足口病重症病例危重型。早期识别上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键。
第4期（心肺功能衰竭期）：病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关。多发生在病程5天内，年龄以0～3岁为主。临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓），呼吸急促，口唇发绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等。此期病例属于手足口病重症病例危重型，病死率较高。
第5期（恢复期）：体温逐渐恢复正常，对血管活性药物的依赖逐渐减少，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。

急性流行性出血型眼结膜炎
从1969年发现此病后，在欧美、亚洲、日本、印尼、南亚都有流行性报告，中国华东各省及香港也有流行。病原经鉴定均属EV70型，而1970在新加坡的一次流行，都由CoxA24型引起。本病传染性强，常暴发流行，患病人数可高达数万至百万。小儿以及成人都可患病，家庭中传播迅速，70%成员可先后感染。可同时发生脑膜脑炎。潜伏期1日左右，临床主要表现为急性眼结膜炎，眼睑红肿，眼结膜充血，眼痛、流泪，伴有脓性分泌物，有时可有结膜出血，也可发生角膜炎，但极少累及巩膜和虹膜，双眼常同时受累。可有腮腺肿大，全身症状较少，大多在1～2周内自愈。眼分泌物中可分离到EV，而从粪便或咽拭子中则较少分离到病毒。

呼吸道系统感染
EV常引起上呼吸道感染，如CoxA21、24及B2～5都曾引起轻型呼吸系统感染流行，CoxA21大多在军营流行，E4、7、11、20、25、30型等可引起流行性呼吸道病或咽炎，CoxB1、4型可引起支气管炎，CoxA9、16型和B4、5型，以及E9、19型能引起婴儿肺炎和毛细支气管炎等下呼吸道感染，EV68型为肺炎和毛细支气管炎的病原并且可导致呼吸衰竭。各型EV所致呼吸系统感染的临床表现与其他病毒感染引起者的症状体征差别相似，症状大多较轻，预后好，但也偶见重症，出现高热、呼吸困难、发绀、缺氧，甚至死亡。

出疹性疾病
在EV感染过程中常出现皮疹，CoxA2、4、9、16型以及B1、3、5型与皮疹关系相当密切。E4、9、16感染时发生皮疹尤为多见。婴儿和儿童受染时常出现皮疹，成人少见。潜伏期大多3～6日，起病常有发热和上呼吸道症状，如轻咳、咽痛等，而后出现皮疹，皮疹类型多样，有斑丘疹、风疹样或麻疹样皮疹、疱疹或荨麻疹等。

婴儿腹泻
EV可引起腹泻，以E6、7、11、14、18型较为常见，E18型也曾引起产婴室内腹泻流行。中国福建、上海、广西等地曾从腹泻患儿粪便中分离到E1～3、7、18、24型和CoxB5型病毒，由EV引起的小儿腹泻临床表现与其他病毒性腹泻症状相似。

新生儿肠道病毒感染
新生儿期可发生EV全身严重感染，最多见为CoxB2～5及E11型病毒引起，少数由CoxA3、9、16型病毒所致。大多从母亲处经胎盘感染胎儿，也可从医院婴儿室医务人员处获得，国内外都有新生儿室暴发流行报告。

免疫力低下患者发生的慢性脑膜脑炎
无论先天性或继发性免疫力低下患者，如B淋巴细胞缺损、丙种球蛋白缺乏或各种严重联合免疫缺陷和接受脏器移植者感染EV均可引起慢性、持续性中枢神经系统病变。病初可无明显神经系统症状，仅感头痛、颈项僵直、运动乏力、嗜睡；后渐出现肢体震颤，步态不稳，共济失调，眼底水肿，甚至发生惊厥。症状体征轻重不一，病程中可出现波动。脑脊液中淋巴细胞增多，蛋白量高于一般无菌性脑膜炎，脑脊液检出EV可持续数月到数年之久，但粪便中阳性率较低。尸检时脑膜、肝、脾、肾、心肌、骨骼肌、骨髓中也可检出病毒。故本病系EV直接侵犯组织脏器所致。中枢神经系统有慢性脑膜和脑组织炎症，大多数患者预后不佳。

其他
EV尚可侵犯腮腺、胰腺、肝脏、睾丸等器官，引起相应的临床表现。EV感染与风湿病、肾炎、溶血尿毒症、糖尿病等有一定关系，对CoxB4、5型病毒与1型糖尿病的发病关系研究尤多，认为CoxB感染通过促进胰腺b细胞的自身免疫反应或阻碍b细胞再生而激发1型糖尿病的发生。

诊断

根据典型的临床表现，可以临床诊断。病原学确诊可通过核酸检测或者病毒分离，血清中和抗体检测用于回顾性诊断。

治疗

对EV感染迄今尚无特效抗病毒药物，主要为对症支持治疗。

预防

重视环境卫生和个人卫生，加强体格锻炼，均有助于预防本病。及时发现感染者并隔离，有助于减少疾病的传播。中国自主研发的EV71灭活疫苗于2015年底获得批准，2016年开始推广使用。接种对象是6月龄～5岁的健康儿童，接种2剂，间隔28天，具有良好的安全性和有效性。