脓毒症

病理及分类

脓毒症患者往往伴有多器官功能障碍，各主要脏器可发生相应的病理改变。
①心脏。心肌纤维均显广泛浑浊肿胀，可见空泡变性，横纹模糊或消失，有心肌溶解坏死现象。心肌间质水肿，血管轻度扩张。心内膜下多有片状出血。
②肺脏。肺泡隔毛细血管扩张充血，肺泡隔呈不同程度的增宽。肺泡内水肿、出血，可伴有肺不张改变。肺内支气管黏膜杯状细胞增多，腔内可有中性粒细胞。
③肝脏。肝小叶轮廓一般均保存。肝细胞浑浊肿胀、可见灶性坏死。肝窦内含数量不等的中性粒细胞、淋巴细胞和坏死细胞。库普弗（Kupffer cell）细胞显增生、肿胀。门脉区血管扩张充血，严重时可见管壁断裂，红细胞溢出。
④肾脏。肾小球毛细血管扩张充血。系膜细胞轻至中度增生，系膜区扩大。肾小管内皮细胞可见广泛而显著的浑浊肿大、空泡变性和坏死，小管腔内有蛋白管型和细胞管型。间质血管扩张充血，伴局灶性出血。
⑤消化道。胃黏膜可见出血点和弥漫性充血，部分黏膜脱落，黏膜固有层毛细血管扩张、充血、出血，可见黏膜下水肿。回肠黏膜有小灶性缺损，部分绒毛顶部有皮下空泡形成，绒毛间质内有大量细胞碎片。淋巴滤泡内可见坏死细胞。

随着脓毒症定义的三次修订，脓毒症的分类也经历了相应的变化。在1991年和2001年这两个版本中，根据病情的发展，脓毒症可分为脓毒症、严重脓毒症（severe sepsis）和脓毒性休克（septic shock）三类。但由于脓毒症患者的病死率高达10%，已经属于非常严重的病理状态，“严重脓毒症”这个术语实际上是重复多余的，故在2016年最新版的指南中取消了这个定义。

病因

作为临床急危重症患者的严重并发症之一，常由严重创伤、烧伤、大手术、感染等因素所诱发。脓毒症的病原包括细菌、真菌、病毒以及寄生虫等。本病可继发于以释放内毒素的革兰阴性杆菌为主的感染，如急性腹膜炎、胆道感染、绞窄性肠梗阻及泌尿系感染等；也可见于革兰阳性菌、真菌导致的感染。

脓毒症是由感染引起的机体致命性器官功能障碍，其间伴随着多种细胞因子和炎性介质的诱导、合成与释放。脓毒症的发病机制非常复杂，是从分子水平到器官水平多因素相互作用形成的结果，涉及感染、炎症、免疫、凝血以及组织损害等一系列问题，与机体的多个系统、器官的病理生理改变有着密切的联系。

炎症反应平衡失调：机体失控性炎症反应学说被认为是脓毒症发病机制的重要基础。其中，早期释放的细胞因子分为促炎和抗炎细胞因子两大类，促炎与抗炎作用的失衡将会启动炎症级联反应。晚期细胞因子则与脓毒症的病死率密切相关，其特点是出现晚、作用时间长、可与早期细胞因子互相作用形成正反馈效应。

免疫功能紊乱：脓毒症病程是一个渐进的序贯反应，由炎症反应开始。如果炎症没有得到有效控制，炎症介质则持续增加，抗炎反应增强，机体会逐渐进入免疫麻痹/免疫抑制状态，炎症进一步失控。机体免疫反应是对脓毒症的原发性反应而非继发性代偿反应。

凝血功能障碍：脓毒症与凝血异常有关，甚至可引起弥散性血管内凝血（DIC）。凝血功能障碍与炎症之间相互影响，成为脓毒症发生、发展及预后的关键环节。对于脓毒症状态下凝血功能障碍的认识日益加深，其可能作用机制涉及多种调节途径异常，包括凝血系统的激活、生理抗凝机制受抑和纤维蛋白溶解途径的抑制等。

神经-内分泌-免疫网络：脓毒症发病初期，神经系统将炎症信号快速传递给中枢神经，通过对内分泌及免疫系统等调节，进而影响脓毒症的发生、发展。下丘脑-垂体-肾上腺轴是脓毒症时神经系统的重要抗炎途径之一。

线粒体损伤：脓毒症状态下，线粒体损伤机制主要包括氧自由基损伤、活性氧类产生增多、Ca2+超载、一氧化氮损伤及线粒体膜电位下降等。线粒体是提供细胞生命活动所需能量的重要部位。脓毒症发生时，由于线粒体功能障碍导致细胞所需能量产生不足，逐渐造成多器官功能衰竭。

内质网应激：脓毒症病理过程中，低氧、失血及缺血-再灌注损伤等刺激均可改变组织细胞内质网功能的状态，导致内质网应激。内质网应激的水平及其持续时间能够明显影响应激细胞的功能及生存，决定应激细胞适应、损伤或凋亡等情况。因此，内质网应激的反应状态对调控脓毒症病理进程具有重要影响。

基因多态性：随着人类基因组研究的不断深入，遗传学的差异被认为是多种疾病发生、发展的重要基础。探索脓毒症与基因多态性的关系有助于从基因水平揭示脓毒症的发病机制，为脓毒症的转归及临床治疗策略提供新的视野和思路，有待进一步研究和探索。

临床症状

表现常与基础疾病及感染的症状与体征相重叠。症状与体征的发展速度在不同病人之间有明显的差异。
①骤起寒战，继以高热，起病急，病情重，发展迅速。
②头痛头晕，恶心呕吐，腹胀，面色苍白或潮红。
③呼吸系统功能衰竭，出现呼吸急促或困难等表现。
④循环系统衰竭，表现为心率加快、脉搏细速、低血压。
⑤神志意识改变，出现兴奋、烦躁、淡漠、嗜睡、谵妄或昏迷等症状。
⑥肾功能改变，出现尿量减少。
⑦肝脾可肿大，严重者可出现黄疸或皮下淤血瘀斑。
⑧病情发展可出现休克及多脏器功能衰竭。

诊断

脓毒症的诊断标准为感染引起的序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）急性改变≥2分，即“脓毒症=感染+SOFA评分≥2”。脓毒性休克的诊断标准为在脓毒症和充分液体复苏的基础上使用血管升压药物才能使平均动脉压维持在65毫米汞柱以上，并且血清乳酸≥2毫摩尔/升。

治疗

早期复苏：脓毒症与脓毒性休克是医疗急症，建议立即开始治疗与复苏。对于脓毒症导致的组织低灌注，建议在开始的3小时内给予至少30毫升/千克的晶体液。完成初始液体复苏后，建议通过反复评估血流动力学以指导后续液体复苏。

液体治疗：对于脓毒症以及脓毒性休克患者，在早期液体复苏以及随后的补液中，首选晶体液，建议使用平衡晶体液或生理盐水补充血容量。持续输液改善血流动力学过程中进行容量负荷试验评估输液的益处及风险，及时调节输液量和输液速度，防止过多的输液导致不良后果。

控制感染：主要措施是处理原发感染灶和应用抗菌药物。脓毒症或脓毒性休克患者应尽快明确感染灶，及时控制感染源。原发感染病灶的存在是发生脓毒症的主要原因，应尽早处理，以纠正脓毒血症和巩固疗效。建立新的血管通路后，立即去除可能引起脓毒症或感染性休克的血管内植入物。在确认脓毒症或者脓毒性休克后建议1小时内尽快启动静脉抗菌药物治疗。对病原菌尚未确定的患者，可根据临床判断最可能的致病菌种类应用抗菌药，或选用广谱抗菌药，以期覆盖所有可能的病原体。药敏结果明确和/或临床症状体征充分改善，建议经验性抗菌药物治疗降阶梯为窄谱抗菌药物。

纠正酸碱平衡：脓毒症患者常伴有严重的酸中毒，且发生较早，需及时纠正。一般在纠正、补充血容量的同时，经另一静脉通路滴注5%碳酸氢钠200毫升，并根据动脉血气分析结果，再作补充。

心血管药物的应用：经补充血容量、纠正酸中毒而脓毒症未见好转时，应采用血管活性药物治疗。首选去甲肾上腺素作为升压药，可联合抗利尿激素或者肾上腺素以达到目标平均动脉压值。在充分液体复苏且使用升压药物后仍然存在持续性低灌注的患者，可使用多巴酚丁胺。脓毒性休克时，心功能常受损害，改善心功能可给予强心苷（毛花苷丙）。

皮质激素治疗：糖皮质激素能抑制多种炎症介质的释放和稳定溶酶体膜，缓解SIRS。但应用限于早期、用量宜大，可达正常用量的10～20倍，维持不宜超过48小时；否则有发生急性胃黏膜损害和免疫抑制等严重并发症的危险。

其他治疗：包括营养支持，镇静镇痛，控制血糖，对并发的DIC、重要器官功能障碍的处理如抗凝治疗，机械通气，肾脏替代治疗等。同时需预防脓毒症患者静脉血栓栓塞以及应激性溃疡。

预防

预防呼吸机相关性肺炎（VAP）、中心静脉导管（CVC）相关性菌血症、尿管相关性尿路感染：对医护人员实施培训和普及预防方案，定期总结和分析VAP和CVC相关性菌血症的发病率，记录发病趋势和评估流行情况，定期汇编和评价致病微生物及耐药性资料的数据。当CVC相关性菌血症的发病率很高时，建议使用抗感染导管。

医疗操作：医护人员接触患者前后需进行手部消毒。在放置CVC和其他类似中心血管内导管过程中使用无菌操作。只要患者不再有指征，立即移除血管内和尿道内导管。

患者体位：除非有禁忌证，气管插管患者应尽可能保持床头抬高，以防止VAP的发生。

营养支持与控制血糖：早期肠内营养可减少感染和接受消化道手术患者的住院时间。可适度给予静脉注射胰岛素，以降低患者较高的血糖水平。

选择性消化道净化：可使用抗菌药物对患者进行选择性肠道净化或选择性口咽净化，作为预计较长时间（＞48小时）气管插管患者预防脓毒症的措施。

口腔护理：推荐使用含抗菌药物的口腔护理液进行口腔护理，以预防感染或脓毒症。

接种疫苗：对解剖或功能性无脾的患者、有慢性疾病（包括心血管、肺、糖尿病、肾脏、中枢神经系统疾病等）的患者、60岁以上的老年患者，以及各类免疫缺陷的患者，可接种相应种类的疫苗。

转归预后

脓毒症病情凶险，病死率高，是全球医学界面临的突出难题。全球每年有超过1800万脓毒症病例，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。每天约有14000例患者死于其并发症。随着治疗理念、诊疗技术以及监护措施的改进，脓毒症患者短期病死率有所下降，但患者持续的脏器功能不全、免疫功能紊乱、全身炎性反应的存在，造成其远期预后仍不乐观。