由高外显的种系突变引起的少数肿瘤。已发现超过200种遗传性肿瘤综合征，其中绝大多数遵循常染色体显性遗传，少数遵循常染色体隐性遗传。遗传性肿瘤综合征的典型特点是家族聚集性较为明显，并且发病年龄相对较早（＜50岁），患者携带高外显的种系突变。相对常见的显性遗传性肿瘤综合征包括视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、家族性腺瘤型息肉病、神经纤维瘤1型、家族性乳腺癌卵巢癌综合征、遗传性非息肉结肠直肠癌（HNPCC）等；隐性遗传性肿瘤综合征主要有共济失调-毛细血管扩张症、布鲁姆（Bloom）综合征、着色性干皮症、范科尼（Fanconi）贫血、成人早老症等。
大部分遗传性肿瘤综合征是由高外显的肿瘤抑癌基因种系突变决定的，如RB1、APC、TP53等肿瘤抑癌基因种系突变引起视网膜母细胞瘤、腺瘤性结肠息肉、李法美尼（Li Fraumeni）综合征和遗传性乳腺癌卵巢癌综合征。它们的遗传学机制可以由A.G.克努森[注]提出的著名的“二次打击”假说来解释，即患者携带有一个通过遗传获得的肿瘤抑癌基因的种系突变，但形成肿瘤尚需在体细胞水平发生第二次突变。高外显的原癌基因种系突变也可导致显性遗传性肿瘤综合征。如RET、MET原癌基因的种系突变会引起多发性内分泌肿瘤2A和2B型，以及遗传性乳头状肾细胞瘤。部分肿瘤抑制基因是通过维持基因组稳定性来抑制癌细胞的形成的，它们直接参与各种脱氧核糖核酸（DNA）修复过程，被称为看管基因（caretaker gene）。常见的有BRCA1/2及错配修复基因（mismatch repair gene; MMR）。BRCA1/2、MMR基因的种系突变可引起遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、HNPCC。携带MMR基因种系突变的肿瘤细胞基因组微卫星序列会出现异常，因为MMR缺陷而无法矫正错配碱基，将导致突变率上升，因而呈现出微卫星不稳定（MSI）。
大部分的遗传性肿瘤综合征已经建立了相应的临床诊断标准。收集个人史和家族史是为了确认患者是否患有特定的遗传性肿瘤综合征，从而为患者家属做出准确的遗传咨询。DNA检测常用于符合遗传性肿瘤综合征诊断标准的患者，用以确诊及识别家族中潜在的基因突变。对于没有完整清晰家族史的人群，DNA检测可以明确其患病风险。