骨骼肌离子通道病

非萎缩性肌强直是由于骨骼肌舒张障碍表现为随意运动时肌肉张力增加的一组疾病，包括先天性肌强直（myotonia congenita; MC）、先天性副肌强直（paramyotonia congenita; PMC）和钠离子通道性肌强直（sodium channel myotonias; SCMs）三类，由CLCN1或SCN4A基因突变引起。周期性麻痹以发作性肌肉无力为特征，伴有血钾水平的变化，包括低钾型周期性麻痹（hypokalaemic periodic paralysis; HypoPP）、高钾型周期性麻痹（hyperkalaemic periodic paralysis; HyperPP）、安德森-塔维勒综合征（Andersen-Tawil syndrome; ATS）及甲状腺毒性周期性麻痹（thyrotoxic periodic paralysis; TPP）。

非萎缩性肌强直

先天性肌强直
先天性肌强直（myotonia congenita; MC）是以骨骼肌强直和肥大为特征的SMC，反复运动可使肌强直缓解，由位于7q35的电压门控氯离子通道基因CLCN1突变引起。MC呈显性或隐性遗传，前者称托姆森（Thomsen）型，后者称贝克（Beck）型。Thomsen型与Beck型是等位基因病，部分突变在不同的种族与家系中可引起两种表型。Thomsen型起病年龄早（婴儿期），以上肢受累为主；Beck型起病稍晚（4～12岁），下肢受累更加明显，男性病情重于女性。与Thomsen型相比，Beck型常伴有显著肌肉肥大、腱反射减低及肌肉用力收缩后短暂的肌无力现象，短暂的肢体无力为氯离子通道型肌强直所特有。MC患者心肌和平滑肌不受累，无多系统损伤。

先天性副肌强直
先天性副肌强直（paramyotonia congenita; PMC）为常染色体显性遗传，致病基因位于染色体17q23～25。由编码肌膜上钠通道基因SCN4Aα亚单位错义突变所致。PMC与高钾性周期性麻痹是等位基因病。已发现多个基因突变位点。

病因主要是肌膜钠通道温度依赖性异常，温度降低时钠通透性增高造成进行性肌膜去极化，轻度去极化产生重复放电（肌强直），持续的去极化导致肌无力。先天性副肌强直多在10岁以内起病，表现为遇冷或活动诱发的全身肌强直及肌无力，最初侵犯暴露部位包括舌肌、面肌、颈肌及手部肌肉，肌无力持续数分钟至数小时。不同于先天性肌强直，先天性副肌强直反复肌肉收缩后肌强直加重。

先天性副肌强直的诊断主要依靠临床表现。电生理检查，运动和感觉神经传导速度正常。5赫兹重复神经电刺激出现混合肌肉动作电位（compound muscle action potentials; CMAP）波幅的降低。肌强直放电比较广泛，在远端肌肉更明显。电诊断的结果与温度密切相关。肢体温度较低时，肌肉的兴奋性增加，可见正锐波和纤颤电位，肌强直可能加重。温度低于28摄氏度，纤颤电位消失，低于20摄氏度，肌强直放电消失，出现电静息。室温状态下肌电图结果可能完全正常。手部冷暴露后，短时运动诱发实验，CMAP波幅下降，1小时或更长时间才能恢复到基线水平。长时运动诱发实验，CMAP波幅立即出现中等程度下降，3分钟降低最明显，1小时或更长时间恢复。单纤维肌电图纤维密度增加，颤抖（jitter）增宽，偶尔出现阻滞。钠通道T1313M和R1448C突变的PMC患者和1/3MC患者单次神经刺激后可见运动后肌强直电位。

钠离子通道性肌强直
在钾加重性肌强直、波动性肌强直及永久性肌强直患者中发现分别存在SCN4A基因的G1306V、G1306A、G1306E突变，故将上述3种疾病统称为钠离子通道型肌强直（sodium channel myotonias; SCMs）。SCMs呈常染色体显性遗传，患者多在10岁以前起病，以不同程度的单纯性肌强直为特征，运动可使肌强直发作延迟。与PMC不同，通常不伴随副肌的强直及肌无力，一般对寒冷不敏感，偶有较晚起病的寒冷诱发疼痛性肌强直的报道。SCMs与PMC均是由SCN4A基因突变引起的非萎缩性肌强直性疾病，两者在临床表现上不尽相同；但是两者具有遗传重叠，即相同的突变在不同家系中可引起PMC或SCMs表型。与氯离子通道型肌强直相比，疼痛性肌强直在钠离子通道型肌强直中更加常见。

周期性麻痹

高钾性周期性麻痹
高钾性周期性麻痹（hyperkalaemic periodic paralysis; HyperPP）和先天性副肌强直有重叠的表现型，都是由于骨骼肌肌膜上钠通道基因SCN4Aα亚单位突变所致。高钾性周期性瘫痪以发作性迟缓性瘫痪，很少累及眼肌和咽喉肌为特点。瘫痪持续时间一般不超过1小时，血钾降低症状逐渐缓解。摄入含钾丰富的食物、冷暴露、剧烈运动都能诱导发作。一般10岁以前发病，40岁以后逐渐终止发作。长时运动诱发实验即刻CMAP波幅可明显升高，15～20分钟内均可出现波幅缓慢下降，在数小时后才能恢复到基线水平。短时运动诱发实验CMAP波幅升高。50％高钾周期性瘫痪T704M钠离子通道基因突变患者可见少许肌强直放电。

低钾性周期性麻痹
低钾性周期性麻痹（hypokalaemic periodic paralysis; HypoPP）是由骨骼肌钙通道α1亚单位和钠离子通道α亚单位突变造成。约60％的病例是由于钙通道基因CACNA1S（HypoPP1）错义突变所致，10％的病例是由钠离子通道基因SCN4A（Hy-poPP2）突变导致。HypoPP主要表现为可逆性的肌无力发作伴有血钾降低。发作诱因包括剧烈运动、饱餐、冷暴露等。患者通常是醒来发现瘫痪，持续数小时至数天。一些年长的患者可能出现缓慢进展的持续肌无力，以近端肌病的形式存在。

HypoPP1和HypoPP2表现型不同，主要体现在以下几点：HypoPP1发病更早；HypoPP2伴有肌痛；肌活检，HypoPP1空泡明显，HypoPP2管状聚集占优势；HypoPP2乙酰唑胺加重症状。低钾周期性麻痹患者CMAP波幅在短时运动后均无明显变化，长时运动后即刻波幅可升高也可减低，但波幅减低幅度更大，并且持续不缓解，波幅减低最多可达7％。

安德森-塔维勒综合征（Andersen-Tawil syndrome; ATS）
以周期性麻痹、室性心律失常及发育异常三联征为主要表现的常染色体显性遗传性疾病，多于青春期起病，长时间休息或剧烈运动后休息可诱发发作。肌无力发作时多伴有血钾的降低，但也可表现为正常或升高。长QT间期是最常见的心电图异常表现，其他表现包括室性早搏、室性心律失常等。发育异常包括小下颌畸形、低位耳等。2001年，Plaster等通过400多个多态性标记和膜电钳技术证实KCNJ2基因是ATS的致病基因。

甲状腺毒性周期性麻痹
甲状腺毒性周期性麻痹（thyrotoxic periodic paralysis; TPP）是甲状腺功能亢进较为少见的一种并发症，多见于亚洲男性。尽管甲亢以女性患者多见，但是95％的TPP患者为男性。TPP以发作性低钾性周期性麻痹与甲状腺毒症合并存在为特征，肌无力以双下肢为主。家族性TPP患者呈常染色体显性遗传，可由KCNJ18基因突变引起，1/3的TPP患者存在KCNJ18基因突变。KCNJ18编码内向整流钾通道Kir2.6，在维持可兴奋细胞的静息电位及复极化中发挥作用。Kir2.6主要表达于骨骼肌，并受甲状腺激素的转录调节。突变可导致钾离子通道功能丧失，使细胞内钾离子升高并引起矛盾性去极化，后者导致钠离子通道失活和肌膜兴奋性降低而致瘫痪。

诊断与治疗

骨骼肌离子通道病具有表型异质性和遗传异质性。相似的基因变异可产生不同临床表型，不同的基因变异可产生相同的疾病表型。结合患者的临床特点，有目的、有针对性地利用分子遗传学和功能电生理研究的方法对疾病进行诊断。

骨骼肌离子通道病的治疗主要是对症治疗。尽量避免一些诱发因素。肌强直的治疗药物包括卡马西平、氟卡尼、妥卡尼和美西律等，反应比较好的是美西律，成人剂量150～200毫克，每日2～3次。周期性瘫痪患者发作期的治疗主要纠正异常的血钾水平。ATS患者对碳酸酐酶抑制剂反应比较好，但对心脏的作用还不清楚，一些抗心律失常药物可能加重瘫痪的发作。对于周期性瘫痪的患者（包括ATS）应用去极化肌肉松弛剂和挥发性麻醉剂有发生恶性高热的可能。总之，对于骨骼肌离子通道病的治疗尚缺乏足够证据以提供全面的治疗指南。