再生障碍性贫血

病因

药物
如氯霉素类抗生素及甲氨喋呤、阿糖胞苷等抗肿瘤药物会引发。

化学毒物
苯及其衍化物与AA发病有关。

电离辐射
X线、放射性核素等可损害造血干细胞和骨髓微环境。

病毒感染
肝炎病毒及微小病毒等，肝炎病毒引起的AA称为病毒性肝炎相关性再障。

免疫因素
可继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等疾病；

遗传因素
范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DKC）、舒瓦曼综合征（SDS）等多为常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。

发病机制

免疫因素
越来越多的研究表明，CD8+T抑制性淋巴细胞，造血负调控因子白介素-2（IL-2）、干扰素（IFN）-γ及肿瘤坏死因子（TNF）在重型再障（SAA）患者体内增多，而CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞降低，表明免疫功能紊乱在AA发病机制中占主要地位，证实AA是一种以T淋巴细胞功能亢进导致的“自身免疫性疾病”。

造血干细胞因素
研究表明，AA患者CD34+细胞的量和质均存在缺陷，与正常人相比，CD34+细胞明显减少，而且AA造血干祖细胞形成集落的能力及体外对造血生长因子的反应亦显著降低。

遗传易感因素
研究发现，AA发生与端粒的缩短有关，AA患者诱导性多能干细胞（iPSC）的端粒酶逆转录酶（TERT）或端粒酶RNA组件（TERC）基因突变，是骨髓衰竭的信号。TERT及TERC基因突变使得端粒酶活性降低，导致端粒缩短，与AA病情严重性呈正相关。

临床表现

重型再障
起病急，进展迅速，贫血呈进行性加重。大多数患者有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。感染以呼吸道最常见，其次有消化道、泌尿生殖等部位感染。致病源以革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主，常合并败血症。

非重型再障
起病及进展缓慢，贫血程度较轻；出血多限于皮肤黏膜，且不严重；感染常以呼吸道为主，容易控制。少数到后期进展为重型再障。

实验室检查
血常规
全血细胞减少，正细胞正色素性贫血，网织红细胞百分数及绝对值降低。

骨髓穿刺
多部位（至少包括髂骨和胸骨）骨髓增生减低或重度减低，各系细胞明显减少，但形态大致正常。非造血细胞增多，骨髓小粒空虚。

骨髓活检
造血组织减少或重度减少，可见大部分造血组织被脂肪组织取代，各系造血细胞明显减少，非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。

CD34+细胞数量的检测
流式细胞术检测骨髓CD34+细胞数量明显减少。

细胞遗传学
AA可伴有+8、+6、13号染色体异常，其中6pUPO是重要特征。

常见基因突变检测
常见的5个基因BCOR、BCORL1、PIGA、DNMT3A、ASXL1的突变占总体突变的71%。

血清铁蛋白、叶酸、维生素B12及红细胞生成素水平
多呈增高水平。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）克隆检测
CD55、CD59、嗜水气单胞菌溶素变异体（Flaer）呈阴性。

免疫学检测
检查自身抗体、淋巴细胞亚群及细胞因子等。

病毒学
进行病毒学（包括肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒等）及免疫固定电泳检查。

其他
有条件可进行骨髓造血细胞膜自身抗体、端粒长度及端粒酶活性检测、端粒酶基因突变检测。

诊断

诊断标准
血常规检查：全血细胞（包括网织红细胞）减少，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中的两项：血红蛋白（HGB）＜100克/升；血小板（PLT）＜50×109个/升；中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.5×109个/升。

骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生减低或重度减低；小粒空虚，非造血细胞比例增高；巨核细胞明显减少或缺如；红系、粒系细胞均明显减少。

骨髓活检：骨髓增生减低，造血组织减少，脂肪组织和（或）非造血细胞增多，网硬蛋白不增加，无异常细胞。

除外检查：必须除外先天性和其他获得性、继发性骨髓衰竭（BMF）。

严重程度确定
重型AA诊断标准：
①骨髓细胞增生程度＜正常的25%；如≥正常的25%但＜50%，则残存的造血细胞应＜30%。
②血常规，需具备下列三项中的两项，ANC＜0.5×109个/升，网织红细胞绝对值＜20×109个/升，PLT＜20×109个/升。
③若ANC＜0.2×109个/升为极重型AA。非重型AA诊断标准：未达到重型标准的AA。

治疗

对症支持疗法
成分血输注：血红蛋白低于60克/升时可输注红细胞，对于年龄大（≥60岁）、贫血耐受较差及需氧量增加等可适当放宽输注红细胞征（HGB≤80克/升）。血小板输注指征为＜10×109个/升，但如存在血小板消耗危险因素[感染、口腔或视网膜出血及血尿、使用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG）等]，输注指征为20×109个/升。

保护措施：重型AA患者应予保护性隔离，有条件者应入住层流病房；需注意饮食卫生，可预防性应用抗真菌药物。避免出血，防止外伤及剧烈活动；

感染的治疗：感染性发热患者应取可疑感染部位的分泌物、血尿及粪便做病原微生物培养及药敏试验。广谱抗生素无效者，需及时加用抗真菌治疗。

去铁治疗：长期反复输血超过20单位（U）和（或）血清铁蛋白水平增高达铁过载标准的患者，可酌情予去铁治疗。

疫苗接种：已有一些报道提示接种疫苗可导致BMF或AA复发，除非绝对需要否则不主张接种疫苗。

AA本病治疗
免疫抑制治疗：
①ALG/ATG。适用于年龄＞35岁或年龄≤35岁但无人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者的重型或极重型AA患者。非重型AA（依赖输血）患者及环孢素治疗6个月无效者。一般在ATG/ALG治疗后1周左右出现血清病反应（关节痛、肌痛、皮疹等），因此糖皮质激素需足量应用至15天，2周后减完（总疗程4周）。一旦发生血清病，需静注氢化可的松冲击治疗。
②环孢素（CsA）。可用于非重型AA。可与ATG/ALG同时应用，或在糖皮质激素开始后4周使用。建议长疗程、慢减量，足量服用至疗效达到平台期后维持12个月以上再缓慢减量。CsA主要副作用有齿龈增生、色素沉着、肌震颤，肝肾功能损伤，故用药期间需监测肝肾功能。

促造血治疗：
①雄激素，对非重型AA有一旦疗效。包括司坦唑醇、十一酸睾酮或达那唑及丙酸睾酮，此类药物对肝脏有损害，因此需保肝治疗，定期复查肝功。
②造血生长因子粒单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）及促血小板生成素（TPO）可发挥一定促造血作用。

造血干细胞移植：HLA相合同胞供者造血干细胞移植适用于年龄≤35岁且有HLA相合同胞供者的重型或极重型AA患者；年龄＞35岁的重型AA患者，在ATG/ALG联合CsA治疗无效的AA患者。HLA相合的无关供者造血干细胞移植适用于HLA的Ⅰ类和Ⅱ类抗原全相合供者；年龄＜50岁须一般状况良好；无HLA相合的同胞供者；至少1个疗程ATG/ALG联合CsA治疗无效的重型或极重型AA患者；造血干细胞移植时无活动性感染和出血患者。

其他免疫抑制剂：大剂量环磷酰胺、霉酚酸酯（MMF）、普乐可复（FK506）、西罗莫司及抗CD52单抗等。