重型再生障碍性贫血

依据外周血细胞减少程度，分为重型再生障碍性贫血和非重型再生障碍性贫血（NSAA）。中性粒细胞少于0.5×10⁹个/L为SAA，网织红细胞少于1%，绝对值低于15×10⁹个/L；血小板少于20×10⁹个/L，中性粒细胞少于0.2×10⁹个/L为极重型再生障碍性贫血（VSAA），SAA/VSAA发生感染和出血风险极高，死亡率极高。

分类

AA分为先天性和后天获得性，其中先天性AA仅占5%（欧美地区为20%），绝大多数为后天获得性。先天性AA发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周～2年后发病，绝大多数（超过90%）患儿在1岁内确诊，伴有发育异常，肿瘤发生率明显增高。获得性再生障碍性贫血（AA）是免疫介导的骨髓造血功能衰竭综合征。下文着重介绍获得性AA的情况。

病因

部分患者由于接触化学或物理等有害因素造成骨髓抑制，大多患者原因不明。

化学物质
苯及其相关制剂是引发AA最常见的化学制剂，除草剂、杀虫剂和染发剂也易导致骨髓衰竭，包括剂量依赖和剂量非依赖性两种，剂量非依赖性与患者的个体差异有关。

药物
药物所致再障，多数与个体敏感性有关，含有的苯环或硝基苯环的药物易引发骨髓抑制，如氯霉素（包括合霉素）是引起AA最危险因素，其次是保泰松，其他有解热止痛药、磺胺药、抗癫痫药、抗疟药及某些抗生素。

物理因素
包括各种电离辐射，阻止脱氧核糖核酸（DNA）复制，骨髓对放射线比较敏感，骨髓的抑制程度与射线的剂量呈正相关。

病毒感染性疾病
部分病毒感染与AA发病相关，如病毒性肝炎、EB病毒、巨细胞病毒（CMV）、输血相关病毒、艾滋病病毒、冠状病毒等及细小病毒B19。肝炎相关性AA指由肝炎引起的一种特殊类型的AA，多发生在肝炎后6个月内的急性肝炎恢复期，与肝损害的严重程度无明显相关性，在AA的发生率高达5%和10%，多为儿童、少年及青年男性。

发病机制

造血干/祖细胞缺陷
血细胞来源于骨髓造血干细胞，干细胞具有自我更新能力及多向分化潜能，在相应调节因子作用下可分化为多向祖细胞，正常的造血干细胞是维持正常血细胞所必需的。AA患者体内多种祖细胞都是减低的。AA经造血干细胞移植成功后获得缓解这一事实支持造血干细胞缺陷是AA病因之一。

造血微环境缺陷
造血微环境是造血细胞赖以生长发育的内环境，骨髓的基质细胞是造血微环境的核心，基质细胞分泌近距离作用的造血因子，调控造血干细胞的复制和分化。基质细胞还可分泌多种远距离作用的造血因子，调节造血干细胞/祖细胞的增殖。造血微环境损伤可影响造血干细胞的复制、分化、增殖过程，使造血功能低下。

免疫功能紊乱
用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）治疗AA获得一定疗效，支持T淋巴细胞在AA的发病中起重要作用，主要为细胞毒性T细胞（CTL）异常激活、造血负调控因子分泌增加导致造血干/祖细胞凋亡，AA患者淋巴细胞体外可抑制骨髓正常造血，淋巴细胞亚群分析表明AA患者存在特异的CD4+T细胞及寡克隆CD8+T细胞。同时自身免疫耐受失调在AA发病中也扮演重要角色，AA患者调节性T细胞不仅数量明显减少，而且功能异常，不能有效抑制CD8+效应T细胞。细胞因子过多表达也参与AA免疫发病机制，干扰素（IFN）-伽马过度表达可诱导造血干/祖细胞凋亡增加，抑制骨髓造血干细胞体外集落形成。

遗传学因素
包括：
①人类白细胞抗原（HLA）。HLA是人体内多态性程度最高的基因遗传系统，AA患者HLA-DR2存在过表达现象，HLA-DR2阳性的AA患者对于环孢素治疗有良好反应，证实HLA-DR2与AA密切相关现，HLA-DRB1是AA的保护性因素。
②端粒及端粒酶异常。端粒是真核生物染色体线性末端的DNA蛋白复合体，遗传性的端粒酶基因突变可能通过多种机制导致端粒长度缩短，并影响骨髓干细胞增殖和更新而导致从发生AA。

临床表现

AA患者临床表现为贫血、皮肤黏膜出血或者合并视网膜出血而导致的视力异常和感染，未发生感染的时患者无淋巴结肿大、无肝、脾肿大。SAA呈急性起病，出血、贫血、感染症状重，血小板减少导致出血倾向，严重者可发生脑出血；感染的危险度与粒细胞减少的程度和持续时间长短有关，以细菌感染为常见，也可发生侵袭性真菌感染，甚至发生败血症而危及生命。

诊断

AA需综合病史、查体、辅助检查和血液学分析，并排除其他表现为骨髓低增生和血细胞减少的血液和非血液系统疾病，如骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓纤维化（MF）及阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等。AA的诊断标准：
①全血细胞减少，网织红细胞百分数＜0.01，淋巴细胞比例增高。
②一般无肝、脾大。
③骨髓多部位增生减低（低于正常50%）或重度减低（低于正常25%），造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚（有条件者做骨髓活检可见造血组织均匀减少）。
④除外引起全血细胞减少的其他疾病，如PNH、范可尼贫血、伊文氏综合征、免疫相关性全血细胞减少等。
血常规具备下述三项中两项：网织红细胞绝对值＜15×10⁹个/升，中性粒细胞＜0.5×109个/升和血小板＜20×10⁹个/升。骨髓增生广泛重度减低，即为SAA。AA的临床分型（见下表）。

AA的临床分型
特征	NSAA	SAA	VSAA
临床症状	轻	重	重
血常规
网织红细胞（×109个/升）	≥15	＜15	15
中性粒细胞（×109个/升）	≥0.5	＜0.5	0.2
血小板（×109个/升）	≥20	＜20	20
骨髓象	增生低下	重度低下	重度低下
预后	较好	不良	不良

治疗

免疫抑制治疗
抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢菌素（CsA）的联合免疫抑制治疗（IST）治疗是SAA的一线治疗方案，ATG剂型包括马源抗人胸腺细胞球蛋白（h-ATG）和兔源抗人胸腺细胞球蛋白（r-ATG），中国上市批准治疗AA的ATG剂型为r-ATG及国产猪抗人胸腺细胞免疫球蛋白（p-ATG），无h-ATG，p-ATG已广泛应用于SAA，疗效理想。2009年AA治疗指南中推荐剂量为3～5毫克/千克·天，连续5天，每日剂量缓慢静脉输注12～18小时。中国的专家共识推荐p-ATG为20～30毫克/千克·天，连续5天。

ATG的常见不良反应：
①过敏反应。应用ATG前行静脉过敏试验，采用r-ATG 2.5毫克溶于100毫升升生理盐水中，缓慢静脉滴注1小时以上，未见明显不良反应者方可继续应用ATG。
②严重出血。ATG治疗期间酌情输注血小板，使PLT计数维持于＞30×10⁹个/升。
③血清病样反应。大多发生在ATG用药后的2～3周，表现为发热、皮疹和肌肉关节疼痛，出现血清病反应者可临时给予氢化可的松100毫克/天～200毫克/天静脉滴注。
多数学者将IST治疗后3个月和6个月作为评价IST疗效重要的时间点，标准IST治疗后6个月评估未能获得血液学反应者称之为IST难治性AA，部分患初次ATG/ALG治疗无效，可以考虑应用其他种属的ATG行第二次IST治疗。CsA每日剂量3～5毫克/千克·天，足量CsA需服用至达到该患者的最佳疗效，并维持12个月以上方能缓慢减量。每3个月减量1次，每次减量25毫克为宜，降低复发。

异基因造血干细胞移植
对于年龄小于40岁、脏器功能良好AA患者应首选人类白细胞抗原（HLA）相合同胞造血干细胞移植，只有不到30%的患者能够找到HLA全相合同胞供者。没有同胞相合供者的IST治疗失败的年轻患者，可进行全相合无关供者造血干细胞移植。单倍体相合异基因造血干细胞移植在不同指南中推荐的应用时机和强度不同，分别推荐用于第2次或第1次IST治疗失败后。

支持治疗
成分输血是AA的重要支持治疗，血小板＜10×10⁹个/升易发生广泛部位出血，有时脑出血是首发出血症状，死亡率高，故建议血小板＜10×10⁹个/升时预防性输注血小板，而对存在消耗血小板危险因素的患者，如感染、出血、使用抗生素或ATG/ALG等或重型AA患者，预防性血小板输注阈值为＜20×10⁹个/升。如果进行有创性和外科操作，必须输注血小板达到指定的标准，对所有移植前预处理直至干细胞移植的患者，必须输注辐照红细胞和血小板。其他措施包括良好的口腔卫生、口服氨甲环酸及炔诺酮控制月经。AA患者合并严重感染，应用抗生素及其他支持治疗仍不能控制，可考虑输注“白膜”。

抗生素的使用
作用：
①预防感染。SAA患者因为中性粒细胞减少时间持续较长，患者需医院内环境隔离，并预防性应用抗生素和抗真菌药物。但可联合两种不易吸收的抗生素（如新霉素和黏菌素）或一种喹诺酮类药物如环丙沙星预防革兰阴性菌败血症。移植后患者及ATG免疫抑制治疗结束3～4周内的患者需应用阿昔洛韦预防性抗病毒治疗。
②中性粒细胞减少的患者，发热时在细菌鉴定结果报告前即开始治疗。治疗指南通常开始就联合应用具有协同效应的抗生素，确切的选择依赖于当地医院微生物学敏感/耐药情况。如果中性粒细胞减少患者持续发热，建议应用抗真菌药物。如果患者曾有真菌感染，或确诊，或疑诊为真菌感染，建议应用一线抗真菌药物治疗。SAA患者，建议将肺浸润或窦道感染作为疑似真菌感染的指征。对于粒细胞缺乏及重症感染者，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可协同控制感染。

造血细胞生长因子
除粒细胞缺乏可短暂使用G-CSF外，可考虑应用重组人促红细胞生成素（rHuEPO）和重组人血小板生成素（rHuTPO），TPO类似物在肝脏中产生，是巨核细胞增殖和分化的主要调节者，美国食品和药物管理局（FDA）已批准用于SAA的治疗。

去铁治疗
铁过载会影响重要脏器的功能，长期输血导致血清铁蛋白水平超过1000微克/升的患者，应给予去铁治疗。

其他
为减少SAA复发，除非绝对需要，一般不主张接种疫苗；SAA患者感染、出血风险较大，应采取保护性措施如保护性隔离、防止外伤及剧烈运动、杜绝接触损伤骨髓和抑制血小板活性的药物都是必要的。