克隆性造血细胞发育停滞于早幼粒细胞阶段,具有独特的临床表现、形态学及遗传学特征的血液疾病。简称APL。
是急性髓系白血病的一个特殊亚型,发病率约占急性髓细胞性白血病(AML)总数的10%,中位发病年龄约为40岁。
骨髓细胞学检查见异常早幼粒细胞,胞核不规则,胞质内充满嗜天青颗粒,髓过氧化物酶(MPO)染色强阳性,易见粗大的奥氏小体,可呈束状,也有部分细胞颗粒细而少,FAB(法国、美国、英国)分型依据颗粒大小,将APL分为M3(粗颗粒)和M3v(细颗粒)两型。白血病细胞免疫表型为CD33+CD13+CD34-HLA-DR-。t(15;17)(q22;q12)及其所产生的PML/RARα融合基因是APL的特异性细胞遗传学及分子生物学改变世界卫生组织分型结合APL的形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学特征,命名为伴AML伴t(15;17)(q22;q12);PML/RARα及其变异型。
病因与发病机制
病因尚未完全阐明,与其他急性白血病(AL)类似,与电离辐射、化学药物与毒物及遗传等因素可能有关。
染色体易位是APL分子病理学发病机制的关键,98%的APL具有t(15;17)(q22;q12),重排形成PML-RARα融合基因,此融合基因的蛋白产物是一种异常的维A酸受体,不仅可直接抑制早幼粒细胞分化成熟,而且是RARα靶基因转录抑制物,导致早幼粒细胞分化阻滞及紊乱,从而导致APL的发生发展。
约2%存在RARα基因的变异易位,已知的共有6种,其重排类型及相应的伴侣基因分别为t(11;17)(q23;q21)(PLZF/RARα融合基因)、t(5;17)(q35;q12)(NPM/RARα融合基因)、t(11;17)(q13;q12)(NPM/RARα融合基因)、der(17)(STAT5b/RARα融合基因)、der(17)(PRKAR1a/RARA)、t(X;17)(p11;q12)(BCOR/RARα)及t(4;17)(q12;q21)(FIP1L1/RARα)。
诊断
主要依据以下条件确诊:
①骨髓细胞学检查见异常早幼粒细胞增多,占非红系的30%以上。如有t(15;17)(q22;q12)或PML/RARα融合基因,骨髓中早幼粒细胞少于30%也可诊断。
②白血病细胞表达CD13、CD33等髓系抗原,可共表达CD2和/或CD9,一般不表达CD34及HLA-DR。
③细胞遗传学检测发现特异性染色体易位t(15;17)(q22;q12)或PML/RARα融合基因,或检测到变异异位或其相应融合基因。
④分子生物学检测到PML/RARα融合基因、转录本或融合蛋白,或检测到各种变异型融合基因如PLZF/RARα、NPM/RARα、NuMA/RARα、STAT5b/RARα融合基因、转录本或者融合蛋白。
具有①+③或①+④均可确诊,细胞免疫表型为参考条件。
临床表现
具有AL的共同临床表现,如感染、出血、贫血、白血病细胞浸润组织器官等,出血倾向是其突出特征,如广泛的皮肤黏膜出血,甚至脏器出血如消化道出血或颅内出血,严重出血也是APL患者早期死亡的重要原因,APL患者的出血倾向常因合并纤溶亢进或弥散性血管内凝血所致。少部分患者可合并血栓形成。
诊断时常见外周血象全血减少,M3v(细颗粒)型患者常见白细胞增高,可达(50~100)×109/L。根据诊断时外周血白细胞计数(WBC)及血小板计数(PLT)进行危险度分层,WBC≥10×109个/升为高危患者,治疗风险大,预后差;WBC<10×109个/升,PLT>40×109个/升为低危患者,预后佳;其余为中危患者。
治疗
全反式维A酸(ATRA)、三氧化二砷(ATO)及化疗的联合使用,使APL成为治疗最成功的AML亚型。全反式维A酸(ATRA)联合以蒽环类为主的化疗是新诊断APL患者的标准诱导方案,完全缓解率在95%以上,在此基础上加用三氧化二砷(ATO)行双诱导治疗,可能会缩短疾病达缓解时间。诱导缓解后根据危险度分层,以ATRA、ATO或联合蒽环类为主的方案进行巩固治疗。对获得分子生物学缓解的患者,维持治疗可获益,应推荐根据患者危险度分层,选择ATRA或联合甲氨蝶呤和/或6-巯基嘌呤进行个性化维持治疗约1年到2年。
复发患者主要挽救性治疗是ATO,完全缓解(CR)后PML/RARa转阴者可考虑自体HSCT或砷剂巩固治疗,融合基因持续阳性者应考虑异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)。
反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)监测相关融合基因是治疗结束后监测的重要手段,推荐2年内每3个月检测一次,持续两年。
预后
APL是AML预后最好的亚型,长期生存率达80%以上。诊断时高白细胞患者、巩固治疗后未达分子生物学缓解及早期复发的患者预后较差。