结节性硬化

病因

本病为遗传病，根据基因定位可分为四型：TSC1、TSC2、TSC3、TSC4。TSC1和TSC2突变分别引起错构瘤蛋白和结节蛋白功能异常，影响其细胞分化调节功能，从而导致外胚层、中胚层和内胚层细胞生长和分化的异常。遗传方式为常染色体显性遗传，家族性病例约占1/3，即由父母一方遗传而来突变的TSC1和TSC2；散发病例约占2/3，即出生时患者携带新突变的TSC1和TSC2基因，并无家族成员患病。家族性患者TSC1突变较为多见，而散发性患者TSC2突变较常见。

临床表现

因本病常侵犯多个脏器及组织，并且几乎任何器官或组织均可受累，故临床表现因病变部位不同而复杂多样。但以癫痫发作、面部皮脂腺瘤和智力障碍为典型表现。有的患者可仅有三症之一，亦有完全无症状而于病理检查时发现。多于儿童期发病，男多于女。

皮肤症状
皮肤损害最常见，为主要的诊断依据。约90%患者有皮脂腺瘤，通常在2～5岁时发现，分布于双颊及下颌部、前额、眼睑、鼻部，对称散发，为淡红色或红褐色坚硬蜡状丘疹，按之可褪色，大小可由针尖至蚕豆大。皮脂腺瘤偶尔在出生时即存在，至青春期因生长迅速而更为显著。85%患者可见色素脱失斑，为叶形、卵圆形或不规则形白斑，躯干及上下肢均可出现，在紫外线下更为明显。20%患者可见有绿色颗粒状皮斑，多见于腰及下背部的皮肤，局部增厚而粗糙，略高出皮肤，呈灰褐色，直径几毫米至5～6厘米。指（趾）甲下纤维瘤发生于青春期，自甲沟长出，有时为本病唯一的皮肤损害。此外，牛奶咖啡色素斑、皮肤纤维瘤等均可见到。

神经系统症状
癫痫发作及智力低下是本病的特征。癫痫发作可在疾病的早期，皮肤损害或颅内钙化之前几年即已出现。癫痫可表现为任何发作形式。起初可能表现为婴儿痉挛症，以后转变为全身性发作或部分性发作。有些患者可仅有癫痫发作而无其他临床表现。50%～70%的患者有不同程度的智力减退，常在2～3岁即出现，甚至更早。有智能障碍者几乎均有癫痫发作，智力正常者则约70%有癫痫发作。发生癫痫年龄早者更易出现智能减退。极少数患者仅表现为智能减退而无癫痫发作。亦有表现为人格和行为异常、情绪紊乱和精神异常者。偶有肢体瘫痪、共济失调、不自主动作等症状。少数患者因室管膜下小结节阻塞脑脊液循环通路而发生脑积水及颅内高压表现。

眼部症状
视网膜晶体瘤亦是本病特征性表现之一，通常位于眼球后极。呈黄白或灰黄色而略带闪光，圆形或椭圆形，表面稍隆起而不规则，边缘呈齿轮状，大小为视盘的一半至两倍，并有随年龄增大而增多的趋势。晶状体瘤通常不引起症状，仅偶尔导致失明。其他尚可见小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩等眼部表现。此外可因颅内压增高而发生视盘水肿和继发性视神经萎缩。

肾脏病变
肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，肾脏疾病是本病第二大死因。

心脏病变
可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死亡原因，产前超声最早能在妊娠22周时发现肿瘤，提示结节性硬化的可能为50%。

肺部病变：肺淋巴管肌瘤病累及肺部，常见于育龄女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，可出现气短、咳嗽等肺心病、自发性气胸的表现。

骨骼病变：骨质硬化，颅骨硬化症最为常见，亦好发于指、趾骨，为骨小梁增生所致，囊性变，全身骨骼均可受累，X线可表现脊柱裂和多趾（指）畸形。

其他器官
包括消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺、胸腺等均可能有受累，目前认为结节性硬化除骨骼肌、松果体外可累及所有组织器官。

诊断

①确诊的TSC：2个主要指征或一个主要指征加上两个次要指征。
②拟诊的TSC：1个主要指征加上1个次要指征。
③可能的TSC：1个主要指征或2个及以上次要指征。

主要指征：
①面部血管纤维瘤或前额斑块。
②非外伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤。
③色素减退斑（≥3个）。
④鲨革样皮疹（结缔组织痣）。
⑤多发性视网膜错构瘤结节。
⑥皮质结节。
⑦室管膜下结节。
⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤。
⑨单个或多发的心脏横纹肌瘤。
⑩肺淋巴管性肌瘤病。
⑪肾血管平滑肌瘤。

次要指征：
①多发性、随机分布的牙釉质凹陷。
②错构瘤性直肠息肉（组织学证实）。
③骨囊肿（放射学证实）。
④脑白质放射状移行束（放射学证实）。
⑤牙龈纤维瘤。
⑥非肾性错构瘤（组织学证实）。
⑦视网膜色素缺失斑。
⑧Confetti皮损。
⑨多发性肾囊肿（组织学证实）。

鉴别诊断

根据其多系统、多器官受累特点，需与其他累及皮肤、神经系统和眼的疾病鉴别，如神经纤维瘤病和脑面血管瘤病。在0.8%新生儿中可发现色素减退斑，大多数无医学意义，其他一些疾病如白癜风、色素缺失痣部分白斑病及Vogt-Koyanagi-Harade综合征也可有色素减退斑，需与TSC鉴别。有癫痫表现的患者需与原发或继发性癫痫鉴别。影像学上需与脑囊虫病鉴别。

治疗

尚无特异性治疗方法，对症治疗如控制癫痫发作，婴儿痉挛可用ACTH治疗；应用脱水剂降低颅内压，脑脊液循环受阻可手术治疗，面部皮脂瘤可行整容术。

预后

由于本病病程进展缓慢，部分患者预后不良，多数患者可存活数十年，对症治疗可提高患者生活质量。肾功能衰竭、心力衰竭、癫痫持续状态、呼吸衰竭等并发症为主要死亡原因。