恶性肿瘤细胞弥漫性或多灶性播散或浸润软脑（脊）膜、蛛网膜下腔的一类疾病。一般脑和脊髓内并无瘤块，为中枢神经系统转移瘤的一种特殊类型，表现为脑、脑神经、脊髓和脊神经根受损的症状。
癌性脑膜病的发生率占所有癌肿患者的3%～5%，在实体肿瘤患者中约为8%。原发肿瘤以乳腺癌、肺癌、胃肠道恶性肿瘤最常见，欧美以乳腺癌最多，日本以胃癌最多，中国以肺癌最多。病理类型多为腺癌。
病理
肉眼可见脑组织肿胀，软脑（脊）膜弥漫性增厚、混浊，蛛网膜下腔可见黄色渗出物，以大脑外侧裂、脑底池、脑桥小脑脚、脊髓和脊神经根的背侧以及马尾处为著。在脑底部可呈肉芽肿样外观，在脑桥小脑脚和马尾部通常形成结节状的瘤体使神经纤维相互粘连。镜检可见软脑（脊）膜被大量的肿瘤细胞浸润并沿着脑膜血管向脑实质伸展，脑神经和脊神经根也可有不同程度的浸润。还可见到由肿瘤细胞刺激引起不同程度的成纤维细胞增生和血管反应，并可见血管周围和肿瘤周围散在淋巴细胞、浆细胞浸润，很少见到急性炎症反应。
发病机制
原发肿瘤多经血液或淋巴转移至软脑（脊）膜、蛛网膜下腔或脑室系统、脑神经及脊神经根，继而通过脑脊液循环造成软脑（脊）膜弥漫性或多灶性浸润，这些浸润在脑脊液循环的通路上形成结节导致脑脊液循环障碍，引起脑积水、颅压增高等症状。
临床表现
好发于中老年人，无明显性别差异，多呈急性或亚急性起病，主要表现为脑、脑神经、脊髓和脊神经受损三组症状。早期神经系统症状及体征不明显，容易与脑膜炎相混淆，同时许多患者既往未发现恶性肿瘤病史，而以中枢神经系统疾病的表现为首发表现，极易造成漏诊、误诊。
50%患者的首发症状为脑部病变，如头痛、呕吐、精神症状、癫痫发作、智能减退、意识障碍等，查体可见视乳头水肿、脑膜刺激征等。12对脑神经均可受损，以第Ⅱ-Ⅷ对脑神经受损为多，其中又以展神经最常受累，其次是动眼和滑车神经，表现为复视、视力下降、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。脊神经也可有广泛受损，脑脊液中的肿瘤细胞常因重力作用而更易侵犯下段脊神经根，因此下肢症状常重于上肢，表现为腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁等。癌性脑膜病常见于恶性肿瘤晚期，较少在原发肿瘤诊断同时出现。
辅助检查
脑脊液（CSF）检查
CSF常规检查可见压力升高，白细胞数增多（以单核细胞、激活型单核细胞为主）、蛋白轻/中度升高、葡萄糖降低、氯化物正常。脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞是诊断本病的金标准，反复多次检查可提高阳性率。全球一些实验室中CSF免疫细胞化学检测常联合应用癌胚抗原和抗上皮膜抗原两项指标，很大程度上提高了对可疑患者诊断的敏感性，提高了本病的早期诊断率。研究与疾病进展相关的生物学机制及肿瘤转移的分子机制有助于识别新的生物标志物，以提高诊断的敏感性和特异性，这些标志物不仅是肿瘤负荷的标志，也可判定治疗反应。与肿瘤细胞趋化相关的分子也可作为诊断的指标，这类分子包括CXCL-8、CXCL-10、CCL-18和SDF-1等。在肿瘤转移过程中，与血管生成相关的生物分子也起着重要的作用，包括血管内皮生长因子（VEGF）、尿激酶型纤溶酶原激活剂、组织型纤溶酶原激活剂等，其中最重要的是VEGF，研究发现VEGF不仅具有诊断价值，还具有预后价值。
流式细胞术
流式细胞术对于检测异常的克隆B细胞是极其敏感的，相当于在总的淋巴细胞中能够检出0.01%的异常细胞。对于B淋巴细胞瘤患者，是一种敏感的检测方法。
分子生物学
当传统的CSF细胞学不能确诊时，通过聚合酶链式反应（PCR）技术对肿瘤特异性的基因序列进行扩增，可以被用来检测脑脊液标本中较少数量的肿瘤细胞。一代测序被用来检测已知肿瘤的基因改变，已知癌变基因包括：Kras（肺癌、结直肠癌）、EGFR（肺癌）、Her-2（乳腺癌）、VEGFR（结肠癌）、UGT1A1（白血病）、TUBB3（小细胞肺癌）、BRCA1（卵巢癌）等。新一代测序技术作为高通量测序，已被应用于液体活检技术。研究已经证实，癌细胞脱落的游离脱氧核糖核酸（DNA）是公认的肿瘤特异性生物标志物的重要来源。
影像学检查
多数患者无脑实质转移，因此脑计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）平扫多正常或仅表现为脑积水，而MRI增强则可见脑膜、蛛网膜下腔或室管膜线样或结节样强化。正电子发射断层显像（PET）的应用，为癌性脑膜病的早期诊断提供了极大方便。
脑电图
呈广泛弥漫性慢波改变，而无特异性局灶性改变。
诊断
本病的诊断主要依赖于有肿瘤病史，脑脊液检查时蛋白升高，糖含量下降，特别是脑脊液中找到肿瘤细胞为诊断依据。凡中年以上，有恶性肿瘤病史，出现脑症状、脑神经和/或脊神经损害症状，而影像学又未见颅内占位性病变时，应首先考虑本病。脑脊液细胞学检查发现肿瘤细胞对本病有确诊价值，特别是对于原发病灶未明者可能是唯一的确诊方法。
鉴别诊断
对于原发灶不明而以脑病为首发症状的患者，临床上易误诊为感染性脑膜炎（结核性、真菌性等）、非感染性脑膜炎（如结节病、韦格纳肉芽肿等）、颅内占位性病变、脑囊虫病等。本病无感染史，常见多发性脑神经麻痹、精神障碍及痫性发作等局灶性症状体征，影像学检查可见脑积水，脑脊液检查、细胞学检查可资鉴别。
治疗
癌性脑膜病的治疗效果不佳，其副作用较大，并且无统一、标准的治疗方法。传统的治疗方法包括手术、放射治疗及化疗，其中化疗又包括全身化疗和鞘内化疗。治疗的目的是使患者获益，因此在制定治疗方案时，应综合考虑患者的身体状态、原发灶情况及先前抗肿瘤治疗的敏感性。
外科手术治疗
实施手术主要有两个目的：
①通过头皮下埋藏Ommaya囊的方法，对患者进行脑室内化疗；
②对于出现高颅压症状患者推荐进行脑室-腹腔分流术。对于脑脊液流动性受阻的高颅压患者，由于药物的清除延长，发生神经性毒副作用的风险增加，对于这些患者不应行脑室内化疗，而应进行局部放疗或脑室腹腔分流术。对原发肿瘤应积极行手术治疗。
放疗
放疗的主要目的是缓解症状、缩小肿块、解除脑脊液循环障碍等，因此，放疗常适用于以下三种临床情况：
①对引起症状或疼痛的部位可行放疗，尤其对于止痛疗法或鞘内化疗失败的患者；
②脑膜或脑实质存在肿块；
③脑脊液流动性受阻。
然而，仅仅进行放射治疗未被证实可以延长患者的生存期。
全身与鞘内化疗
脑膜癌患者血-脑屏障及血-脑脊液屏障已破坏，经验性数据支持，单独全身化疗或联合鞘内注射能给患者带来潜在的益处。全身化疗对于脑脊液流动性受阻或具有肿块的患者以及全身疾病的治疗是有益的。鞘内化疗可以避开血-脑屏障以及血-脑脊液屏障的限制，被认为是治疗脑膜癌的可靠方法。但是由于鞘内化疗药物渗透进组织的能力较差（2～3毫米），因此对于具有肿块的脑膜癌患者，其疗效较差。一般鞘内化疗可分为三个时期：诱导期、巩固期及维持期。鞘内化疗可以延长患者的生存期，为治疗本病的主要方法，但也会出现一定的毒副作用，多与药物相关。最常见的毒副作用包括化学性蛛网膜炎，发生率为20%～40%。鞘内化疗可选择的药物很少，有四种药物被美国食品药品监督管理局（FDA）允许鞘内注射：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体和塞替派。应用最多的甲氨蝶呤属于抗叶酸类的代谢药物，可通过抑制二氢还原酶的活性以达到阻碍肿瘤细胞合成的效果。其他的新兴药物包括托泊替康、依托泊苷、氟尿苷、生物制剂白介素-22、激活淋巴细胞因子等。
免疫治疗
干扰素-α具有免疫调节、抗增殖和抑制血管生成的生物学活性，因此对各种肿瘤都有适度的疗效。同时，干扰素-α也是治疗脑膜癌病（MC）的有效分子。阿地白介素（重组白介素-2）通过提高自然杀伤细胞的活性以及刺激干扰素-γ的产生来激活细胞毒性T细胞而具有抗肿瘤活性。阿地白介素已经单独或联合淋巴细胞激活的杀伤细胞来治疗来源于黑色素瘤或原发性脑肿瘤的脑膜癌患者。
靶向治疗
分子靶向药物因其疗效确切、副作用小及耐受性好等优点在临床中得到广泛应用。其中，利妥昔单抗属于人类CD20单克隆抗体，对于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤是一种有效的治疗药物。对于90%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤，细胞表面表达CD20，然而正常的脑组织却不表达。动物实验表明鞘内注射利妥昔单抗是安全、有效的。另外，对于HER2过度表达的乳腺癌来源的患者，曲妥珠单抗是一种不错的选择。除此以外，其他的单克隆抗体仅对动物模型进行过试验，还未应用于人类。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）类药物在EGFR基因突变的肺癌患者中应用最广泛。与吉非替尼相比，厄洛替尼渗透过脑脊液的能力较高，并且对于吉非替尼治疗无效的患者，仍然可以选择厄洛替尼进行治疗，因此推荐使用厄洛替尼治疗肺癌来源的患者。EGFR是肺癌研究最充分的分子靶点。研究显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者与标准的一线化疗方案相比，EGFR-TKIs在无进展生存期、生活质量以及耐受性方面都具有显著的优势。通过二代测序发现脑脊液肿瘤DNA特异性靶药敏感基因突变并应用靶向药物对患者进行治疗，开辟了临床治疗的新思路。
预后和预防
本病属于恶性肿瘤晚期阶段，预后差，如不进行治疗，死亡率高，其中位存活时间为4～6周，对治疗的反应率约20%，适当的治疗可减少或稳定神经系统症状和体征，延长生存期，治疗后中位存活时间为3～6个月。早期诊断及积极的治疗对延长生存期、提高生存质量有重要意义。