神经系统副肿瘤综合征

侵犯神经系统可引起中枢神经系统、周围神经、神经肌肉接头和/或肌肉损害的一组临床综合征。

病因及发病机制

免疫机制
神经系统副肿瘤综合征被认为是一种自身免疫性疾病，准确的免疫病理遗传机制还不清楚。核心即肿瘤细胞表达肿瘤性神经抗原，这种抗原与由神经元正常表达的分子具有同源性及抗原相关性，一开始正是自身免疫反应促使肿瘤浸润并攻击神经元，使之表达相同和相关的抗原。一些副肿瘤性抗体有选择性地与神经元发生反应，并且仅在具有特殊临床综合征的患者身上发现，例如在视网膜退化患者身上存在抗恢复蛋白抗体、在小脑退化患者身上发现抗-Yo或抗-Tr抗体。绝大多数副肿瘤性自身抗体存在较广泛，能与较多神经元反应，并且与大量临床神经系统综合征或多病灶脑脊髓炎相联系。这些抗体中较普遍的是抗-Hu抗体和抗-CV2抗体。患小细胞肺癌的患者往往能检测出不止一种类型的抗体。

机会性感染
肿瘤本身或肿瘤的治疗均会导致机体的抵抗力减弱，造成各种机会性感染，癌肿病程较长患者出现进行性多灶性白质脑病。病理检查胶质细胞内发现有病毒样包涵体，形态与乳多空病毒感染相似，推测进行性多灶性白质脑病的发病与乳多空病毒感染有关。

遗传因素
特异性人类白细胞抗原（Human leukocyte antigen; HLA）Ⅰ类或Ⅱ类基因产物可递呈肿瘤抗原，但特异性HLA单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQ及HLA-DR等与自身免疫病的关系密切，但已有的研究表明在抗-Hu自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型。PNS与遗传因素的相关性尚需研究证实。

临床表现

PNS为肿瘤在神经系统的远隔效应，癌肿可累及髓鞘、神经元、神经肌肉接头及肌肉，且病变部位并无肿瘤细胞可见，临床表现复杂多样，缺乏特异性。神经系统症状在原发病发现前极易误诊，其病情严重程度与原发肿瘤的病程及恶性程度无明确相关性。PNS可累及神经系统任何部位，按受累部位不同分为：中枢神经系统病变，脊髓病变，周围神经病变，神经肌肉接头和肌肉病变以及其他。累及中枢神经系统：包括小脑变性（PCD）、副肿瘤性脑脊髓炎（PEM）、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛（POM）及脊髓炎等；累及周围神经：少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病（SSN）、亚急性运动神经病（SMN）、感觉-运动或自主神经元病等；累及神经-肌肉接头及肌肉：如兰伯特-伊顿肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome）、皮肌炎、多发性肌炎及坏死性肌病等。PNS共同的临床特点是：
①发病年龄平均60岁，男女比例依亚型不同而有所区别。
②亚急性起病，数日至数周症状发展至高峰，患者就诊时多有严重的神经功能障碍。极个别患者呈急性病程。
③多数患者的PNS症状先于肿瘤，后者的诊断平均延迟6.5±7.0个月。而对于肿瘤症状在先的患者，PNS多预示着肿瘤进展或者复发。需要强调的是：约有20%的患者即使尸检也查不到原发肿瘤，这可能是由于患者的免疫应答成功地抑制了肿瘤的生长及转移，也是个别患者出现自发性缓解的原因。

诊断

PNS的诊疗计划包括以下几个部分：
①是否是PNS；
②寻找原发病灶；
③肿瘤的治疗及免疫调节疗法。格雷厄斯（Graus）等在2004年提出了PNS的新诊断标准，分为肯定的及可能的PNS。

肯定的PNS
①具有典型的神经系统疾病的临床症状，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；
②非典型的神经系统疾病的临床症状，但只给予肿瘤治疗后症状减轻或有明显的改善，但首先要排除症状自发性缓解的情况；
③非典型神经系统疾病的临床症状，但抗神经元抗体（特征性或非特征性）阳性，并且在症状出现后5年内发现肿瘤；
④典型或非典型神经系统疾病的临床症状，具有特征性的抗神经元抗体（抗-Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2或amphiphysin），但未发现肿瘤。

可疑的PNS
①具有典型的神经系统疾病的临床症状，未发现抗神经元抗体及肿瘤，但为易患肿瘤的高危人群；
②典型或非典型神经系统疾病的临床症状，具有部分特征性的抗神经元抗体，但未发现肿瘤；
③典型或非典型神经系统疾病的临床症状，没有抗神经元抗体，并且在症状出现后2年内发现肿瘤。
根据新的诊断标准不难看出，对于确诊最重要的是典型的临床表现。所以对于那些怀疑PNS的患者，要根据典型的神经系统表现来直接寻找肿瘤。

治疗及预后

PNS治疗尚未找到特效疗法，临床上一经确诊多与抗肿瘤治疗相似如手术、放化疗、免疫调节疗法。并且由于PNS病程与原发肿瘤不一定平行，在切除原发肿瘤或对肿瘤进行放化疗后，其症状得到缓解或减轻者不多，而免疫调节治疗仅对累及神经－肌肉接头处或周围神经的PNS有着显著疗效，但对中枢神经系统的症状影响有限。大部分患者虽然对肿瘤进行了积极的治疗，神经功能的缺失却由于中枢神经元不可逆损伤而持久遗留，但也有部分患者成功根治肿瘤后，神经系统症状得到了明显改善。

PNS累及范围广，临床表现复杂多样，早期特征性症状及体征较少，且多数先于肿瘤出现，故诊断困难，PNS对于隐匿性肿瘤的发现和治疗有着重要意义。对原发病灶进行治疗仍可产生重大的、积极的效果，所以临床医生需要提高对PNS的全面认识，争取做到早期诊断，及早治疗，一旦确诊要积极查找原发病灶。并对原发病进行及时治疗，减少误诊、误治。