系统性红斑狼疮

病因及发病机制

本病的病因和发病机理尚未明确。研究认为，SLE是多基因相关疾病，涉及自身抗体及抗原-抗体复合物介导的免疫应答、Ⅰ型干扰素通路为代表的天然免疫异常等，既与遗传、性激素等内在因素有关，也与环境（紫外线、药物、微生物病原体等）外在因素有关。

自身抗体及抗原-抗体复合物介导的免疫应答
外来抗原（如病原体、药物等）引起人体B细胞活化。易感者因免疫耐受性减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原呈递给T细胞，使之活化。在T细胞活化刺激下，B细胞产生大量不同类型的自身抗体。自身抗体可直接与组织细胞表面的自身抗原结合，介导免疫应答，引起组织损伤；还可与相关自身抗原结合形成免疫复合物，沉积在组织，造成组织损伤。

此外，系统性红斑狼疮患者的CD8＋T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4+T细胞的作用，B细胞在CD4＋T细胞的刺激下持续活化而产生自身抗体，使自身免疫持续存在。

Ⅰ型干扰素通路为代表的天然免疫异常
Ⅰ型干扰素通过诱导自身抗体产生，形成抗原-抗体免疫复合物，激发Toll样受体信号和相关通路，促使疾病的发生，增强自身免疫循环。其具体作用机制可分为两个阶段：
①感染等诱导产生的Ⅰ型干扰素，刺激免疫系统对凋亡细胞的核抗原成分产生最初的自身抗体形成性B细胞；
②核自身抗原与自身抗体复合物组成内源性Ⅰ型干扰素诱导物，不断刺激未成熟的树突状细胞活化，产生Ⅰ型干扰素，形成恶性循环。

病理

光镜下的病理变化为结缔组织纤维蛋白样变性、基质黏液性水肿和坏死性血管炎，可以出现在身体任何器官。其他特征性病理表现包括苏木紫小体（抗核抗体与细胞核结合，使之变性形成嗜苏木紫团块）和洋葱皮样病变（小动脉周围出现向心性的纤维组织增生）。免疫病理包括皮肤狼疮带试验阳性，以及狼疮肾炎的肾病理免疫荧光呈现“满堂亮”表现。

临床表现

多系统累及是SLE的重要临床特征之一。可表现为从起病时仅1～2个系统受累逐渐发展为多系统损害，或表现为一起病就累及多个系统，甚至表现为狼疮危象。本病的自然病程表现为病情的加重与缓解交替。

活动期患者大多有全身症状。约90%患者在病程中出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见。此外尚可有疲倦、乏力、体重下降等。

80%患者在病程中出现皮疹。以鼻梁和双颊部蝶形红斑/颧部红斑和盘状红斑最具特征性。还包括指掌部和甲周红斑、指端缺血、面部及躯干皮疹、光敏感、脱发、雷诺现象、网状青斑、结节性红斑、脂膜炎等。见于约80%的系统性红斑狼疮患者，多无明显瘙痒。口腔和鼻黏膜的无痛性溃疡较常见。

半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液和心包积液等。

关节痛也是常见的症状之一，常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。可出现肌痛和肌无力，少数有肌酶谱增高。

约半数患者在病程中会出现临床肾脏受累，又称狼疮性肾炎。表现为蛋白尿、血尿、管型尿，甚至肾衰竭。肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。

心血管表现除心包积液外，还可出现疣状心内膜炎（Libman-Sack心内膜炎）和冠状动脉受累。

肺部表现除胸腔积液外，还可出现肺间质病变和肺动脉高压。肺动脉高压是SLE预后不良的因素之一。约2%患者合并弥漫性肺泡出血，病情凶险。

神经系统表现可累及中枢和外周神经系统，又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、记忆力减退等，重者可表现为脑血管意外、癫痫、昏迷等。

消化系统表现可出现食欲减退、呕吐、腹痛、腹泻或腹水、肝功能损伤、急性胰腺炎等。

血液系统表现常出现红细胞、白细胞、血小板减少。其中贫血可为库姆斯试验（Coombs test）阳性的自身免疫性溶血性贫血。部分患者可有肝、脾、淋巴结肿大。

其他常见临床表现还包括眼部表现（视网膜血管炎和视神经炎等）、抗磷脂抗体综合征（以动脉和/或静脉血栓形成、习惯性自发性流产为表现，伴有抗磷脂抗体阳性）和干燥综合征（约30%的SLE有继发性干燥综合征并存）等。

诊断

1.辅助检查
自身抗体
自身抗体的产生是SLE的另一个重要特征。常见的自身抗体为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体。

抗核抗体谱
出现在SLE的有抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体。ANA见于几乎所有SLE患者，但特异性低，不能与其他结缔组织病的鉴别，与疾病活动度和严重程度无关，为SLE筛选实验。抗dsDNA抗体是SLE的特异性抗体，对SLE诊断有较高价值。同时也是一种致病性抗体，其滴度消长与疾病活动度相关。抗ENA抗体谱包括：①抗Sm抗体。是SLE的标记性抗体，特异性达99%，不与疾病活动度相关。②抗RNP抗体。阳性率40%，特异性不高，与雷诺现象、肌炎、肺动脉高压等相关。③抗SSA（Ro）抗体。发生率25%～60%，与光敏感、新生儿狼疮、继发性干燥综合征等有关。④抗SSB/La抗体。发生率10%～35%，与抗SSA（Ro）抗体相关联，与继发干燥综合征相关。

抗磷脂抗体
包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、β2-糖蛋白1抗体、梅毒血清试验假阳性等对自身不同磷脂成分的自身抗体。这些抗体常见于抗磷脂抗体综合征，主要引起凝血系统改变，临床上表现为血栓形成和习惯性流产等。

抗组织细胞抗体
抗红细胞膜抗体，以库姆斯试验（Coombs test）测得，与溶血性贫血相关。抗血小板膜抗体与血小板减少相关。抗神经元抗体多见于神经精神狼疮。

其他实验室检查
常检测的补体为C3和C4。C3和/或C4低下是SLE活动的指征，其下降程度与SLE疾病活动性相关。血沉增快、高γ球蛋白血症等提示狼疮活动。C反应蛋白增高提示合并感染。

其他辅助检查
不同系统受累可出现相应的辅助检查的异常。X线检查有助于早期发现器官损害，如胸部HRCT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性。腰穿脑脊液检查、磁共振等影像学及脑电图检查对神经精神狼疮诊断和鉴别诊断有帮助。肾活检病理对狼疮性肾炎的诊断、治疗和预后估计有重要意义。

2.诊断标准
普遍采用美国风湿病学院1997年推荐的系统性红斑狼疮分类标准，其敏感性和特异性分别为95%和85%。

1997年美国风湿病学院的系统性红斑狼疮分类标准

（1）颊部红斑	固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位
（2）盘状红斑	片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕
（3）光过敏	对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到
（4）口腔溃疡	经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性
（5）关节炎	非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液
（6）浆膜炎	胸膜炎或心包炎
（7）肾脏病变	蛋白尿＞0.5g/24h或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）
（8）神经病变	癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱
（9）血液学异常	溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少
（10）免疫学异常	抗双链DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或β2-糖蛋白1抗体三者中具备一项阳性）
（11）抗核抗体	在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常

符合4项或4项以上者，可诊断系统性红斑狼疮。

治疗原则

系统性红斑狼疮尚不能根治，强调早期诊断和合理治疗。对疾病活动性、病情严重程度和包括感染等并发症的评估，有助于对治疗方案的制定和预后判断。治疗目标是达到病情的长期缓解。治疗原则是积极诱导缓解，尽快控制病情活动，治疗方案个体化。病情缓解后，巩固维持治疗，强调对患者的长期随访，重视药物不良反应的监控和并发症的防治。糖皮质激素、羟氯喹和免疫抑制剂是主要的治疗选择。免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等。此外，生物制剂也逐渐应用于SLE的治疗，现用于临床治疗SLE的生物制剂主要有抗CD20单抗（利妥昔单抗）。