自身免疫性溶血性贫血

温抗体型AIHA

通常有两个诊断指标：
①红细胞抗体的血清学证据：直接抗球蛋白试验（direct antiglobulin test; DAT）、直接库姆斯试验（Coombs test）阳性。
②溶血的临床和/或实验室证据包括溶血伴网状细胞增多、触珠蛋白减少、乳酸脱氢酶（LDH）升高、高胆红素血症和黄疸。

病因
根据发病原因的不同，分为原发性（或特发性）和继发性（或症状性）AIHA。随着诊断水平的不断进展和医疗新技术的应用，继发性AIHA的诊断比例提高，超过半数的AIHA有明确病因，包括：
①感染。病毒性感染如巨细胞病毒、肝炎病毒、腮腺炎病毒、疱疹病毒、流感病毒和EB病毒等；其他原因包括支原体感染、细菌性感染（如链球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌和结核杆菌等）及疫苗接种。
②药物。抗生素，如青霉素、氯霉素、磺胺类；嘌呤核苷酸类似物，主要有氟达拉滨和克拉利平；干扰素，多发生在乙型肝炎和丙型肝炎长期应用该药后；奥美拉唑治疗胃病时也可能发生AIHA；其他如异烟胼、非那西丁、甲基多巴等。
③自身免疫性疾病。如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺炎等。免疫缺陷病如Nezelof综合征、先天性低丙种球蛋白血症、丙种球蛋白不全症、Wisrott-Aldrich综合征等。
④其他。反复输血患者，如珠蛋白生成障碍性贫血患者多次输血后继发AIHA；恶性肿瘤，常见于淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病。

发病机制
AIHA的自身抗体产生的机制尚不清楚。通常认为，由于基因突变、免疫功能紊乱、血细胞膜的抗原性改变等因素，刺激机体产生相应的红细胞自身抗体或交叉反应抗体，导致红细胞破坏而发生溶血，而抗体类型差异是影响溶血严重程度的决定因素。此外，抗体亲合力、抗体数量、热幅以及抗原的浓度及表达均可能影响溶血过程。

临床表现
①急性型：男多于女。常有病毒或细菌感染病史。突然起病，贫血进展迅速，表现为发热、苍白、乏力、食欲不振、呕吐、腹痛，黄疸多见，尿色变深呈茶色、酱油样或洗肉水样（血红蛋白尿），输血可致溶血和黄疸加重。少数始终无黄疸；肝脾大，常发展为溶血危象或再生障碍性贫血危象，甚至可出现心、脑、肾功能不全。病程呈自限性，起病后1～2周溶血可自行停止，一般不超过3个月。
②慢性型：病程呈进行性或间歇发作性溶血，可长达10～20天，因反复感染者可加重病情，甚至发生溶血危象。50%的病例为继发性，常合并淋巴瘤、SLE、类风湿性关节炎等。75%有轻至中度的黄疸，面色苍白，肝脾大。

实验室检查
①外周血象：贫血轻重不一。急性型：Hb＜20g/L。平均红细胞容积（MCV）大多正常或轻度增高，网织红细胞明显升高；慢性型：Hb100～110g/L。网织红细胞可以不高，伴有恶性病或感染者也可不高，甚至减低。外周血涂片可见红细胞形态改变，如大小不等、异形、碎片、嗜多色性和嗜碱性红细胞增多，球形红细胞明显增多，少数有有核红细胞和Howell-Jolly小体。白细胞计数因不同的伴发疾病而高低不同。血小板计数大多正常，Evans综合征血小板可明显减少。
②骨髓像：多数病例红细胞系显著增生，但有感染、SLE、恶性病等病例骨髓红细胞系可以不增多，甚至减少。有时可出现类巨幼红细胞改变，但血液中叶酸和维生素B12浓度并不减少，用叶酸和维生素B12治疗也不能改变骨髓象。
③免疫学：Coombs试验是诊断温抗体AIHA最重要的试验。直接试验是测定患者血液中有无附着于红细胞上的不完全抗体，大多阳性；间接试验是测定患者血清中有无游离的不完全抗体，约2/3的患者阳性。以特异单价抗人球蛋白血清测定结果将AIHA分为IgG+C3型、IgG型、补体型、IgM型以及混合型。

治疗
肾上腺皮质激素为首选药物，免疫抑制剂包括环孢素（CsA）、霉酚酸脂、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤及达那唑等，可与激素联用。其他治疗方法包括大剂量丙种球蛋白、利妥昔单抗（美罗华）、脾切除等。

冷抗体型AIHA

在3l～32℃以下才能有效与红细胞抗原发生反应的抗体称为冷反应抗体。冷凝集素综合征（CAS）是最常见的冷抗体型AIHA。与温抗体型AIHA相比，CAS较少见，多为IgM抗体，最大反应温度4℃。CAS可以是原发或继发。继发性多见于传染性单核细胞增多症、支原体肺炎、巨细胞病毒感染、腮腺炎及淋巴网状系统的恶性肿瘤。

临床症状
因人而异，主要取决于冷抗体的热幅。通常表现为慢性贫血，逐渐加重。
①血红蛋白尿：尤其在冷天，常为首发症状，多与发热、寒战和急性肾功能不全无关。
②发绀：复温后症状很快消失。多数患者主诉受冷后耳、鼻尖、指（趾）端发绀，呈暗蓝（青）色，或者持续，更严重的冷刺激后手足发绀加重呈蜡黄（苍白）。原因在于患者皮肤毛细血管内红细胞发生自身凝集反应，造成局部血流瘀滞所致。偶尔会出现指（趾）端干性坏疽。
③Raynaud现象：较常见。也可能继发于血管胶原病等疾病。
④其他体征：如苍白和黄疽，其轻重程度取决于溶血的速率及肝脏排泄胆汁的能力；肝脾、淋巴结大及皮肤坏死较少见。

实验室检查
①自身凝集（自凝）反应：首发、特征性表现是抗凝血样本冷却至室温时迅速产生自凝反应，提示可能是CAS。血标本冷却至4℃时、自凝现象更明显，复温到37℃自凝反应消退。该特性不同于钱串形成自凝现象，也区别于温抗体型AIHA，在37℃自凝反应仍然存在。
②外周血：和温抗体型AIHA不同，其红细胞形态大多正常，红细胞大小不均、异形红细胞程度较轻，球形红细胞增多症少；白细胞、血小板计数一般正常，常见轻度胆红素血症，网状细胞增多与溶血严重程度相关。
③骨髓象：呈不同程度的红系增生，轻微淋巴细胞增多，部分病例淋巴细胞增生进行性加重，特别在发热期。
④血清学试验：所有抗C3 DAT阳性与抗IgG DAT阴性的后天溶血性贫血患者均可疑似CAS。首先行血清学筛选试验，在20℃或室温条件下，检测患者血清与盐悬红细胞孵育30～60分钟的凝集能力，如果凝集反应试验阴性，基本可排除CAS，反之，则需进一步检测抗体热幅。CAS冷凝集素滴度通常在4℃最大，随着温度逐渐升高滴度下降。其在30℃，如果在盐或清蛋白抗体反应阳性，最有可能该型抗体就是致病抗体。

治疗
现有的治疗措施往往弊大于利。通常CAS病变轻，一般不必治疗，但也有大量严重及各种治疗措施无效病例报道。主要防止受凉，多不需其他治疗。冷天外出必须做好保暖措施，包括耳套、棉袜和手套等。这些措施可预防急性溶血危象；但对于一些长期顽固溶血患者，则严禁受冷刺激。

预后
病程呈慢性相对稳定的轻、中度贫血其预后明显好于温抗体型AIHA。多数病例均能耐受轻、中度贫血，死因多为慢性进行性贫血并发症或输血并发症。部分慢性病例，骨髓形态学检查发现全身恶性淋巴组织增生；偶见严重贫血。