肝窦阻塞综合征

SOS是造血干细胞移植后早期可危及生命的并发症。文献报道SOS的发病率差异极大，为5%～60%，这种差异与不同的预处理方案、伴随不同高危因素及采用不同的诊断标准有关。多数文献报道清髓异基因移植的SOS的平均发病率为10%～15%，减低剂量预处理和自体移植小于5%。SOS轻者大部分自发消退，重症者死亡率高。

发病机制

预处理药物及毒性代谢产物对组织的损伤而释放的细胞/趋化因子及乙酰肝素酶激活肝腺泡3区的肝窦内皮细胞，导致肝窦内皮细胞损伤，内皮细胞肿胀，连续的内皮细胞衬里间出现裂隙，红细胞、白细胞和细胞碎片通过这些缝隙积累在狄氏间隙，导致渐进性增厚的夹层内膜，使血管腔变小，静脉血流正弦受阻、血流变慢，最终导致窦后门脉高压和肝肾综合征。同时血管内皮损伤亦可导致凝血异常如：血管性血友病因子（Willebrand因子）、血栓调节蛋白，凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原升高；蛋白C和抗凝血酶Ⅲ降低。这些凝血异常在SOS发病中可能起辅助作用，促进肝窦闭塞。

高危因素

SOS发病的高危因素包括移植相关因素、患者和疾病相关因素和肝脏相关因素等（表1）。其中预处理是SOS的重要危险因素，全身照射（TBI）单次照射与高剂量率、剂量超过12戈瑞（Gy）者风险高，TBI＞14Gy者SOS发生率超过20%；含环磷酰胺（Cy）的预处理方案较不含Cy预处理方案风险高，氟达拉滨替代Cy可明显降低SOS发生；白消安（Bu）口服较静脉风险高。

SOS发病高危因素
移植相关因素	患者和疾病相关因素
异基因移植＞自体移植	老年＞年轻（成人）
无关移植	女＞男
HLA不全相合供者	曾使用炔诺酮、酮康唑、环孢菌素、他克莫司、甲氨蝶呤、两性霉素B、万古霉素、阿昔洛韦
清髓预处理方案	CMV血症
含Bu预处理方案	Karnofsky评分低于90%
含TBI预处理方案	基因多态性（GSTM1，GSMTT1，heparanase）
非去T移植物	进展性疾病（CR2或复发）
二次移植	代谢综合征
	AT-Ⅲ，t-PA减少、蛋白C抵抗
	地中海贫血
肝脏相关因素	儿科危险因素
转氨酶＞2.5倍正常上限	噬血细胞综合征、肾上腺脑白质营养不良、骨硬化症
胆红素＞1.5倍正常上限	神经母细胞瘤行自体移植
肝硬化	低龄患儿（＜1～2岁）
肝纤维化	低体重
活动性病毒性肝炎	青少年慢性粒-单核细胞白血病
既往接受肝脏放疗
既往使用吉妥单抗
铁过载

临床表现

SOS多在移植后10～20天以内发生，表现为黄疸、肝肿大、体重增加、腹水。新出现的进行性血小板减少且血小板输注后快速消耗，同时出现类似休克表现，这些是SOS内皮损伤的最早表现；胆红素上升4～10天后可出现门静脉高压表现。超声证实的新发腹水、肝肿大和肝静脉血流减慢有诊断意义。胆囊壁增厚虽是非特异性的，可能有助于SOS的诊断。严重者出现肝门静脉增宽、血流流速下降甚至返流、门静脉血栓形成。重症SOS患者可合并多脏器功能衰竭（肺、肾、脑），病死率大于80%。

诊断

SOS的诊断标准有西雅图标准和巴尔的摩标准，包含5个指标：SOS发生时间、胆红素升高，痛性肝肿大、体重增加和腹水。二者均强调移植后20天或21天内发病，但有小部分患者延迟到移植后30～50天发病，多见于含烷化剂的预处理方案（比如Bu+马法兰+/-噻替派）。两个诊断标准均强调胆红素的升高，尤其是巴尔的摩标准，胆红素升高是必备条件。高胆红素血症见于几乎所有的成人患者，然而儿童患者胆红素血症可延迟出现或不出现，因此儿科医生较少使用巴尔的摩诊断标准。最佳的诊断方法为肝静脉压力梯度检测（＞10毫米汞柱可诊断）和肝活检（肝活检显示：肝窦增宽，肝窦内红细胞外渗，肝细胞坏死，中央静脉内皮下区域增宽，晚期可见肝窦内广泛胶原纤维形成），两者均为侵入性操作，很难在日常实践中执行。SOS临床上需要与急性GVHD、急性肝损伤（药物性/病毒性）、移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）等鉴别。

治疗

轻度SOS可进行临床观察；中度SOS可在进行适度的液体平衡治疗、避免使用肝肾毒性药物情况下观察，如病情持续或进展即开始治疗；重度SOS应立即治疗。

支持治疗包括维持水、钠平衡；慎用利尿剂，维持血容量和肾灌注；避免使用肝肾毒性药物；停用钙调蛋白抑制剂，以糖皮质激素或霉酚酸酯等替代GVHD预防。首选治疗推荐去纤苷（DF），其具有抗炎、抗血栓和抗凋亡活性，保护微血管，推荐为25毫克/千克·天，连续14天给药，控制率29%～76%。其他药物如重组纤溶酶原激活剂（rh-TPA）、AT-Ⅲ、前列腺素E、糖皮质激素、谷胱甘肽/维生素E等，疗效不确切，尚不推荐。其他对症治疗措施包括：镇痛，穿刺抽吸胸/腹水，血液透析/超滤，机械通气。重症患者可行经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）和肝移植术。

预防

SOS没有确切有效的预防药物。普通肝素或低分子肝素用于SOS的预防有争议，但仍有较多的中心在使用。熊去氧胆酸的疗效也不确切，未能降低SOS的发生，但其应用后移植患者肝毒性较低、GVHD发生率较低和更好的生存率使其在移植过程中仍有应用。DF用于SOS预防也有争议，然而英国血液和骨髓移植学会建议DF用于高危患者预防。尽量避免SOS可控的高危因素，比如活动性肝炎，铁过载等，可尝试延迟行造血干细胞移植治疗；延长TBI和Cy的间隔、使用静脉Bu、氟达拉滨替代Cy；避免使用肝毒性的药物等以降低SOS的发生等。