由于肝窦内皮细胞和肝细胞损伤致肝窦流出道阻塞引起的肝内窦性门静脉高压的一系列病症。简称SOS。又称肝小静脉闭塞病(HVOD)。
SOS是造血干细胞移植后早期可危及生命的并发症。文献报道SOS的发病率差异极大,为5%~60%,这种差异与不同的预处理方案、伴随不同高危因素及采用不同的诊断标准有关。多数文献报道清髓异基因移植的SOS的平均发病率为10%~15%,减低剂量预处理和自体移植小于5%。SOS轻者大部分自发消退,重症者死亡率高。
发病机制
预处理药物及毒性代谢产物对组织的损伤而释放的细胞/趋化因子及乙酰肝素酶激活肝腺泡3区的肝窦内皮细胞,导致肝窦内皮细胞损伤,内皮细胞肿胀,连续的内皮细胞衬里间出现裂隙,红细胞、白细胞和细胞碎片通过这些缝隙积累在狄氏间隙,导致渐进性增厚的夹层内膜,使血管腔变小,静脉血流正弦受阻、血流变慢,最终导致窦后门脉高压和肝肾综合征。同时血管内皮损伤亦可导致凝血异常如:血管性血友病因子(Willebrand因子)、血栓调节蛋白,凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原升高;蛋白C和抗凝血酶Ⅲ降低。这些凝血异常在SOS发病中可能起辅助作用,促进肝窦闭塞。
高危因素
SOS发病的高危因素包括移植相关因素、患者和疾病相关因素和肝脏相关因素等(表1)。其中预处理是SOS的重要危险因素,全身照射(TBI)单次照射与高剂量率、剂量超过12戈瑞(Gy)者风险高,TBI>14Gy者SOS发生率超过20%;含环磷酰胺(Cy)的预处理方案较不含Cy预处理方案风险高,氟达拉滨替代Cy可明显降低SOS发生;白消安(Bu)口服较静脉风险高。
SOS发病高危因素 | |
移植相关因素 | 患者和疾病相关因素 |
异基因移植>自体移植 | 老年>年轻(成人) |
无关移植 | 女>男 |
HLA不全相合供者 | 曾使用炔诺酮、酮康唑、环孢菌素、他克莫司、甲氨蝶呤、两性霉素B、万古霉素、阿昔洛韦 |
清髓预处理方案 | CMV血症 |
含Bu预处理方案 | Karnofsky评分低于90% |
含TBI预处理方案 | 基因多态性(GSTM1,GSMTT1,heparanase) |
非去T移植物 | 进展性疾病(CR2或复发) |
二次移植 | 代谢综合征 |
AT-Ⅲ,t-PA减少、蛋白C抵抗 | |
地中海贫血 | |
肝脏相关因素 | 儿科危险因素 |
转氨酶>2.5倍正常上限 | 噬血细胞综合征、肾上腺脑白质营养不良、骨硬化症 |
胆红素>1.5倍正常上限 | 神经母细胞瘤行自体移植 |
肝硬化 | 低龄患儿(<1~2岁) |
肝纤维化 | 低体重 |
活动性病毒性肝炎 | 青少年慢性粒-单核细胞白血病 |
既往接受肝脏放疗 | |
既往使用吉妥单抗 | |
铁过载 |
临床表现
SOS多在移植后10~20天以内发生,表现为黄疸、肝肿大、体重增加、腹水。新出现的进行性血小板减少且血小板输注后快速消耗,同时出现类似休克表现,这些是SOS内皮损伤的最早表现;胆红素上升4~10天后可出现门静脉高压表现。超声证实的新发腹水、肝肿大和肝静脉血流减慢有诊断意义。胆囊壁增厚虽是非特异性的,可能有助于SOS的诊断。严重者出现肝门静脉增宽、血流流速下降甚至返流、门静脉血栓形成。重症SOS患者可合并多脏器功能衰竭(肺、肾、脑),病死率大于80%。
诊断
SOS的诊断标准有西雅图标准和巴尔的摩标准,包含5个指标:SOS发生时间、胆红素升高,痛性肝肿大、体重增加和腹水。二者均强调移植后20天或21天内发病,但有小部分患者延迟到移植后30~50天发病,多见于含烷化剂的预处理方案(比如Bu+马法兰+/-噻替派)。两个诊断标准均强调胆红素的升高,尤其是巴尔的摩标准,胆红素升高是必备条件。高胆红素血症见于几乎所有的成人患者,然而儿童患者胆红素血症可延迟出现或不出现,因此儿科医生较少使用巴尔的摩诊断标准。最佳的诊断方法为肝静脉压力梯度检测(>10毫米汞柱可诊断)和肝活检(肝活检显示:肝窦增宽,肝窦内红细胞外渗,肝细胞坏死,中央静脉内皮下区域增宽,晚期可见肝窦内广泛胶原纤维形成),两者均为侵入性操作,很难在日常实践中执行。SOS临床上需要与急性GVHD、急性肝损伤(药物性/病毒性)、移植相关血栓性微血管病(TA-TMA)等鉴别。
治疗
轻度SOS可进行临床观察;中度SOS可在进行适度的液体平衡治疗、避免使用肝肾毒性药物情况下观察,如病情持续或进展即开始治疗;重度SOS应立即治疗。
支持治疗包括维持水、钠平衡;慎用利尿剂,维持血容量和肾灌注;避免使用肝肾毒性药物;停用钙调蛋白抑制剂,以糖皮质激素或霉酚酸酯等替代GVHD预防。首选治疗推荐去纤苷(DF),其具有抗炎、抗血栓和抗凋亡活性,保护微血管,推荐为25毫克/千克·天,连续14天给药,控制率29%~76%。其他药物如重组纤溶酶原激活剂(rh-TPA)、AT-Ⅲ、前列腺素E、糖皮质激素、谷胱甘肽/维生素E等,疗效不确切,尚不推荐。其他对症治疗措施包括:镇痛,穿刺抽吸胸/腹水,血液透析/超滤,机械通气。重症患者可行经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)和肝移植术。
预防
SOS没有确切有效的预防药物。普通肝素或低分子肝素用于SOS的预防有争议,但仍有较多的中心在使用。熊去氧胆酸的疗效也不确切,未能降低SOS的发生,但其应用后移植患者肝毒性较低、GVHD发生率较低和更好的生存率使其在移植过程中仍有应用。DF用于SOS预防也有争议,然而英国血液和骨髓移植学会建议DF用于高危患者预防。尽量避免SOS可控的高危因素,比如活动性肝炎,铁过载等,可尝试延迟行造血干细胞移植治疗;延长TBI和Cy的间隔、使用静脉Bu、氟达拉滨替代Cy;避免使用肝毒性的药物等以降低SOS的发生等。