髓系及淋巴细胞肿瘤的分类

2016年世界卫生组织(WHO)对发生在骨髓组织和淋巴细胞的各种肿瘤的类别划分。

急性髓系白血病(AML)及相关髓系前体肿瘤

伴有重现性遗传学异常AML
AML伴t(8;21)(q22;q22.1),RUNX1-RUNX1T1:占AML的5%~12%,年轻患者居多,易合并发生髓系肉瘤。早幼、中幼和成熟中性粒细胞可有不同程度的病态造血,胞浆呈均匀的粉红色。细胞遗传学显示t(8;21)(q22;q22)核型异常和∕或有AML1/ETO融合基因阳性。

AML伴inv(16)(p13.1;q22)或t(16;16)(p13.1;q22),CBFβ-MYH11:占AML的10%~12%,年轻患者居多,可以髓系肉瘤为首发表现或复发时唯一表现。骨髓各阶段嗜酸粒细胞不同数量增多(有时<5%);早、中幼嗜酸粒细胞颗粒粗大而不成熟、呈紫红色、且密集,成熟嗜酸粒细胞有分叶减少。遗传学显示inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)核型异常和/或CBFβ/MYH11融合基因阳性。

APL伴PML-RARα:占AML的5%~8%,中年成人患者较多,常合并弥散性血管内凝血,典型APL白细胞常不增高或减少,细颗粒型白细胞数常很高。主要特征:原始细胞为异常的早幼粒细胞,核不规则,常为肾形或双叶形,胞浆颗粒染红或紫红色,密集、粗大,致使核、浆分界不清楚,但也有细胞颗粒纤细、较少,类似单核细胞;奥氏小体常见,有时呈束状。遗传学显示t(15;17)(q22;q12)核型异常和/或PML/RARα融合基因。

AML伴t(9;11)(p21.3;q23.3),MLLT3-KMT2A:发生于各年龄段,但以儿童多见。占成人AML的2%。易有播散性血管内凝血,可出现髓系肉瘤,及牙龈、皮肤等组织的浸润。遗传学显示位于11q23的MLL与9p22的MLLT3(AF9)易位形成融合基因。

AML伴t(6;9)(p23;q34.1),DEK-NUP214:可发生于儿童和成人,通常有贫血和血小板减少,常为全血细胞减少。多具有AML成熟型或急性粒-单核细胞白血病的形态特征。遗传学显示6p23的DEK与9q34的NUP214(CAN)形成融合基因DEK-NUP214。

AML伴inv(3)(q21.3;q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM:最常见于成人。多以贫血就诊,血小板数多正常或升高,外周血和骨髓有不典型的巨核细胞。骨髓常见的改变为骨髓非原始细胞成分多系发育异常,伴有不典型巨核细胞最为常见,巨核细胞数量正常或增多,有许多小的(<30微米)单圆核或双核巨核细胞。遗传学显示inv(3)(q21;q26.2),t(3;3)(q21;q26.2)。

AML伴t(1;22)(p13.3;q13.3),RBM15-MKL1:多数患者发生在出生后的头6个月。大多数病例表现为明显的脏器肿大,特别是肝、脾肿大。原巨核细胞胞体常为大到中等大小,核圆形,胞质嗜碱,常无颗粒,可有清晰的泡状突起或伪足形成。t(1;22)(p13;q13)是唯一的核型异常。

AML伴BCR-ABL1(暂定):WHO2016版新增加的分类,发病率低。AML伴BCR-ABL1阳性与慢性粒细胞白血病(CML)急变期鉴别较困难,可根据临床表现、骨髓嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例以及淋巴细胞BCR-ABL的免疫荧光原位杂交技术(FISH)检测等多方面进行区别。前期数据显示此类疾病较CML急变期更容易存在抗原受体基因(IGH/TCR)、IKZF1基因和/或CDKN2A基因的缺失。此类疾病预后差,能够从酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中受益。

AML伴NPM1突变:NPM1突变见于45%~64%的核型正常成人AML,女性多见。常表现贫血和血小板减少。患者可有髓外累及,最常见的受累部位是齿龈、淋巴结和皮肤。AML-M5与NPM1突变有很强的相关性。最显著的免疫表型特征是缺乏CD34表达。AML伴NPM1患者通常为正常核型,然而有5%~15%的AML伴NPM1突变有染色体异常,包括+8和del(9q)。大约有40%的AML伴NPM1也存在FLT3-ITD。若患者携带NPM1突变同时不存在FLT3-ITD突变或ITD突变负荷低,则预后良好,对化疗敏感,5年生存率为60%~70%。

AML伴CEBPA双突变:本病血红蛋白水平较高,血小板计数较低、乳酸脱氢酶(LDH)水平较低及外周血原始细胞数较高。大多数都表现为M1或M2,较少见的病例表现为M4或M5。遗传学显示70%的AML伴CEBPA突变核型正常,22%~33%的患者有FLT3-ITD突变。携带CEBPA双突变的患者预后良好,5年生存率为60%~70%。

AML伴RUNX1突变(暂定):WHO2016版新增加的分类,可见于10%的AML,更常见于老年男性。常见染色体异常包括-7/7q-。RUNX1突变容易合并其他基因突变,包括表观遗传学通路(ASXL1、IDH2、KMT2A和EZH2),剪接体通路(STAG2)、PHF6和BCOR。本病预后差,5年生存率为10%~20%。

AML伴骨髓增生异常相关改变
AML伴骨髓增生异常相关改变是指急性白血病外周血或骨髓原始细胞≥20%,伴有骨髓增生异常的形态学特征或有此前的骨髓增生异常综合征(MDS)或MDS/骨髓增殖性肿瘤(MPN)病史,或有MDS相关的细胞遗传学异常且没有AML伴重现性细胞遗传学异常的特异性遗传学异常。主要发生于老年患者,常有严重的全血细胞减少。

治疗相关性髓系肿瘤
这类疾病包括治疗相关的AML(t-AML),骨髓增生异常综合征(t-MDS)和MDS/MPN(t-MDS/MPN)。它们是此前因为肿瘤性或非肿瘤性疾病接受细胞毒药物化疗和/或放射治疗而发生的晚期并发症。

分烷化剂∕放射治疗相关性和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关性两类。

不另做分类的AML
AML微分化型:即AML-M0,占AML的5%,成人多见,形态学和细胞化学无髓系分化证据,氯乙酸酯酶阳性率<3%,神经元特异性烯醇化酶(NSE)阴性或弱阳性。

AML无成熟型:即AML-M1,占AML的10%,成人多见。骨髓原粒细胞≥90%(NEC)。

AML有成熟型:即AML-M2,占AML的30%~45%,各年龄患者均见。骨髓或血中原粒细胞≥20%,不同成熟阶段的中性粒细胞≥10%,单核细胞<20%。

急性粒单核细胞白血病:即AML-M4,占AML的15%~25%,中位发病年龄50岁。骨髓中原始细胞≥20%,粒细胞及其前体细胞和单核细胞及其前体细胞各占骨髓细胞的≥20%,血中单核细胞常≥5×109个/升;原始细胞MPO阳性率≥3%,NSE阳性。

急性原始单核细胞∕急性单核细胞白血病 分别为AML-M5a 和M5b,前者年轻成人多见,后者年长者多见。临床常有出血、髓外浸润表现,或出现单核细胞肉瘤。骨髓原单核细胞≥80%诊断M5a,而骨髓以幼稚单核细胞为主,原始、幼稚、成熟单核细胞之和≥80%诊断M5b,两者的粒细胞系应<20%。

纯红白血病:代表专一定向于红系的未成熟细胞(外观像未分化的细胞或原红细胞)的肿瘤性增生(红系前体细胞占骨髓细胞的≥80%,原始红细胞超过30%),没有明显原粒细胞成分的证据。极为罕见,可发生于任何年龄,包括儿童在内。

急性巨核细胞白血病:即AML-M7,占AML的3%~5%。骨髓原始细胞≥20%,其中≥50%的原始细胞为巨核系

急性嗜碱粒细胞白血病:占AML的<1%,其中某些患者属于慢性期不明显的Ph+/BCR-ABL+慢性粒细胞白血病急性变,临床可有高组胺血症的相关表现。

急性全髓增殖症伴骨髓纤维化:一种罕见的AML,仅占1%~2%,预后较差。患者可为原发,或继发于烷化剂化疗和/放疗后。临床过程急性,有明显全血细胞减少,无或有轻度脾肿大,进展迅速,骨髓中原始细胞显著增多。

髓系肉瘤:为原粒细胞或幼稚髓系细胞肿瘤。既可在急、慢性髓系白血病、骨髓增殖性疾病(MPD)、MDS发生之前、发生同时出现,也可作为AML复发时的首发表现。好发于颅骨、鼻旁窦、胸骨、肋骨、脊柱、骨盆的骨膜下骨结构,以及淋巴结和皮肤。

唐氏综合征相关的骨髓增殖症
短暂髓系造血异常(TAM):发生于约10%的唐氏综合征新生儿。初诊时血小板减少最常见,外周血白细胞可显著增多,可有肝脾肿大。大多数患儿在出生后前三个月内病程自发缓解。

唐氏综合征相关的髓系白血病:绝大多数DS儿童发生髓系白血病是在5岁以下。20%~30%有前期TAM病史的儿童会发生DS髓系白血病,并且白血病常发生于TAM后1~3年。外周血和骨髓是主要累及部位。几乎总是有髓外累及,主要是脾和肝。

系列不明的急性白血病

急性未分化细胞白血病
原始细胞的形态学、细胞化学和免疫表型缺乏任何分化特征。通常也不表达或仅个别表达系列相关性抗原,但常HLA-Dr+、CD34+、CD38+,也可TdT+、CD7+。

混合表型急性白血病伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1
混合表型急性白血病中最常见的重现性遗传学异常,占急性白血病的<1%。可发生于儿童和成人,但成人较常见。有经典核型分析检测到的t(9;22)。

混合表型急性白血病伴t(v;11q23),KMT2A重排
儿童比成人多见。所有病例都有MLL基因重排,最常见的伙伴基因是4号染色体q21带上的AF4。

混合表型急性白血病,B/髓系(不另做分类)
占所有白血病的1%。可发生于儿童和成人,但成人较多见。原始细胞免疫表型符合具有B细胞系和髓系双系别的标准。

混合表型急性白血病,T/髓系型(不另做分类)
占所有白血病的<1%。可见于儿童和成人。原始细胞免疫表型符合T淋巴系和髓系双系别的标准。

B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

B-ALL/LBL(不另做分类)
患者有贫血、中性粒细胞和血小板减少。常见肝、脾、淋巴结肿大。B-LBL最常见的发病部位包括皮肤、软组织、骨和淋巴结。原始细胞免疫表型表达B细胞标志。

B-ALL/LBL伴t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL1
占成人ALL的25%,一半的患者BCR-ABL1融合蛋白为p210,而另一半为p190;但儿童只有p190。本型在各年龄段的预后,都是最差的。

B-ALL/LBL伴t(v;11q23);MLL重排
是1岁以内ALL中最常见的类型。患者就诊时白细胞计数往往很高,常>100×109/L,中枢神经系统易受累。

B-ALL/LBL伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)
儿童常见,占到B-ALL的25%。本型预后良好,儿童的治愈率>90%。

B-ALL/LBL伴超二倍体
儿童常见,占到B-ALL的25%。原始细胞染色体数>50条,通常<66条,一般没有易位和结构改变。本型预后良好,治愈率>90%。

B-ALL/LBL伴亚二倍体
指原始细胞染色体数<46条者,严格的定义为<45条,甚至<44条,亚二倍体B-ALL/LBL预后差。

B-ALL/LBL伴t(5;14)(q31;q22);IL3-IGH
在ALL中占不到1%,儿童和成人均有,嗜酸粒细胞反应性增多。

B-ALL/LBL伴t(1;19)(q23;q13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)
占儿童ALL的6%,成人少见。临床表现及形态、细胞化学特征同其他类型ALL。

B-ALL/LBL,BCR-ABL1样(暂定类型)
具有和BCR-ABL1阳性ALL患者相似的基因表达谱,预后较差。通常涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位,还包括EPO受体截断重排、激活等少见情况。

B-ALL/LBL伴iAMP21(暂定类型)
该病特征性改变为21号染色体部分扩增。存在于2%的儿童ALL患者中,特别是白细胞低并且年龄稍大的患儿,成人患者中不常见。本病通常具有较差的预后。

T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

T-ALL/LBL(不另做分类)
T-ALL占儿童ALL的15%,占成人ALL的25%。T-LBL占所有LBL的85%~90%。T-ALL患者白细胞计数常增多。常有肝、脾、淋巴结肿大。

早期前体T淋巴母细胞白血病(ETP)(暂定类型)
该病具有独特的免疫表型和基因表达谱,在免疫表型和基因水平保留了一些髓系和干细胞特征。免疫表型特点为CD7阳性,CD1a和CD8阴性。髓系/干细胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。常伴有髓系相关基因突变,如FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。

NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(暂定类型)
表达CD56及不成熟T细胞相关标志如CD2、CD5和CD7,甚至cCD3,B系和髓系标志阴性,TCR和BCR基因处胚系状态,除外母细胞性浆细胞样树突状细胞白血病,方可考虑NK淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。

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