血栓性微血管病

临床突出表现为微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及由于微循环中血小板血栓造成的器官受累的急性临床病理综合征。经典的TMA包括溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜。

TMA发病机制复杂，诊断和治疗手段上也不尽一致。随着对其发病机制的深入研究和理解，其治疗方案也有了很多进步，预后大为改善。

分类

根据发病机制的不同，TMA主要分为血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、溶血尿毒综合征（HUS）及其他非典型TMA。根据病因学及临床特征等的不同，HUS包括典型HUS，又称腹泻相关型HUS（D+HUS），以及无腹泻的HUS，又称不典型HUS（aHUS）。TTP分为遗传性TTP和获得性TTP。非典型TMA包括非典型HUS、弥散性血管内凝血（DIC）、硬皮病肾危象、恶性高血压、抗磷脂抗体综合征、妊娠相关、移植相关、免疫缺陷病毒（HIV）关及药物相关的TMA等。

病因与发病机制

TMA的定义起始于1952年尸检后发现的广泛弥漫的微血管血栓。内皮细胞受损以及血栓形成使微血管的剪切力异常增加，导致血小板聚集和红细胞破坏。不同病因的TMA发病机制不尽相同（见表）。血管内皮损伤和血小板异常聚集是TMA的根源，所有可能导致血管内皮损伤的因素，包括补体因子异常、感染、药物及自身免疫异常等，都可能是TMA的病因。常见的导致TMA的诱因包括：外部诱因如病毒、细菌志贺毒素或内毒素、抗体和药物等触发微血管损伤；先天性诱因，包括凝血过程所必需的组织因子水平下降。这两个通路均可导致内皮抗血栓能力下降，白细胞黏附于损伤的内皮细胞，补体消耗，血管剪切力增加以及血管性血友病因子（vWF）片段异常。其中最重要的是内皮细胞损伤损失，可以导致前列腺素及前列环素生成减少，导致血管内皮抗血栓形成生理功能受损，血栓形成。白细胞黏附到受损的内皮细胞以及异常的vWF因子片段的释放也可以导致血栓形成增加。

在TTP中，血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）严重缺乏是导致血小板性血栓形成的主要原因。TTP可分成遗传性和获得性（ADAMTS13抑制性抗体相关）两类，找不到导致ADAMTS13降低的明确病因的获得性TTP。许多药物可导致TMA，如抗血小板药物、抗肿瘤药物等。系统性疾病亦可导致TMA，但其与遗传性及特发性TTP特点不同。移植相关TMA是造血干细胞移植后一种罕见而严重的并发症，发生率0.5%～76%，一旦发生预后差，积极治疗后死亡率仍高达60%～90%。

分类		常见病因	发病机制
TTP	遗传性	常染色体隐性遗传	ADAMTS13突变
	获得性	特发性、药物、HIV感染	ADAMTS13抗体
典型HUS	Stx-HUS	产Stx大肠杆菌、痢疾志贺菌	细菌感染
	TF-HUS	产神经氨酸酶细菌	细菌感染
非典型HUS		多为常染色体显性遗传或获得性	调控肾脏内皮细胞补体系统缺陷
其他		自身免疫性疾病、移植、肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、药物、高血压、外科手术、妊娠、胰腺炎等	内皮损伤或其他

临床表现

TMA的临床表现主要取决于类型，HUS在临床上主要表现为微血管病性溶血性贫血，血小板减少以及急性肾衰竭三联征；TTP临床上主要表现为血小板减少、微血管溶血、神经系统症状、急性肾衰竭及发热五联征，常见于中青年女性患者。

D+HUS约占HUS的90%，大多累及儿童，急性起病，有胃肠道感染前驱症状，由感染因素、环境和药物等诱发，主要与大肠埃希杆菌感染有关，肾脏并发症多见，90%以上的HUS发生急性肾衰竭，常表现为持续少尿或无尿，多能治愈，少数患者发生终末期肾衰竭；神经症状相对较少；发热少见。TTP肾脏损伤较轻，多数仅表现为尿检异常和轻度肾功能不全；神经症状多见，可能会有反复的症状发作，神经系统症状主要包括头疼、性格改变、认知功能降低、短暂性脑缺血发作、痉挛和意识障碍，出现意识障碍是预后不良的标志；约98%TTP可出现发热。

实验室检查主要血栓形成、微血管病溶血相关的异常表现，以及相应靶器官功能受损的相关表现。末梢血涂片可见破碎红细胞；血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，LDH水平升高可反映存在溶血和（或）组织缺血，并可通过其来检测疾病活动。微血管病性溶血过程是非免疫介导的，抗人球蛋白试验（Coombs试验）通常为阴性。若Coombs试验阳性，则提示可能有自身免疫参与溶血反应，如系统性红斑狼疮。

诊断

TMA的诊断主要依赖典型临床表现及实验室检查。对考虑TTP的患者检测ADAMTS13活性有利于鉴别诊断。急性期TTP患者血浆中的ADAMTS-13活性一般＜10%。在发生急性血小板减少的患者中，如ADAMTS-13的活性超过10%，可除外TTP。缓解期TTP患者的ADAMTS-13活性降低至5%以下可提示近期复发。

治疗

治疗方案的选择及有效性取决于TMA的类型。非典型溶血尿毒综合征和TTP患者血浆输注或血浆置换有效，但对于遗传性TMA患者来说，血浆输注或置换并非是一个永久解决方案。

血浆疗法包括血浆置换和血浆输注。血浆置换治疗不仅能补充ADAMTSl3酶的缺乏，补充正常止血所需的vWF还能清除ADAMTS13抑制剂，清除超大分子vWF多聚体，而且能去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的细胞因子或自身抗体，因而可有效缓解症状。

确诊TTP后应尽快进行血浆置换，既可以补充大量ADAMTS-13，还可以清除抗ADAMTS-13抗体或大分子vWF。如无立即进行血浆置换的条件，可先输注新鲜冰冻血浆直到可进行血浆置换。血浆置换无效的TTP患者需强化血浆疗法和/或免疫调节疗法。对于遗传性TTP患者，应定期输注血浆以补充ADAMTS13。慢性复发性TTP或维持血透、血小板减少症的TTP患者，每2～3周预防性输注血浆可缓解症状及预防严重并发症。其他患者可维持正常或轻度异常的血小板计数，仅在急性加重时输注血浆。对血浆严重过敏的患者，可给予血浆提取的Ⅷ因子浓缩物，其中也含有ADAMTS13。获得性TTP是自身免疫性疾病，可应用免疫抑制剂，如糖皮质激素、环孢素、CD20单克隆抗体等。

典型HUS的治疗原则以支持对症为主。支持治疗主要包括输注悬浮红细胞、血小板。血红蛋白水平小于60克/升时可给予输注悬浮红细胞；有活动出血或进行有创检查时可输注血小板；止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，需慎用；抗生素的使用尚存在争议。典型HUS肾移植后复发风险较小（＜1%）。

非典型HUS患者预后不良，常反复复发、迅速进展至终末期肾病或死亡。血浆疗法是治疗非典型HUS的一线方案。对血浆治疗的反应不一，肾移植后HUS常复发导致移植肾失去功能甚至死亡。不同基因突变导致的非典型HUS，其发生频率、治疗反应及临床预后大相径庭。非典型HUS患者行血浆置换越早越好。评估非典型HUS缓解标准：血小板升高至正常、无破碎红细胞、LDH恢复正常至少两周，同时应注意肾小球滤过率、是否有蛋白尿和高血压。如果无法进行血浆置换，在患者无容量过负荷或高血压的情况下给予血浆输注。虽然非典型HUS患者血小板减低，但是输注血小板会加重血小板聚集和微血栓形成。因此，一般禁止单独输注血小板。非典型HUS肾移植后约50%复发，80%～90%复发者移植物失去功能，故这类患者行肾移植备受争议。

对于药物诱发TMA，需要给予支持治疗，停用相关药物，并且可以给予血浆置换治疗。