恶性肿瘤性疾病所致的贫血

2004年欧洲CRA调查结果显示，肿瘤患者的贫血发病率为53.7%，以轻度至中度的正细胞型贫血多见（血红蛋白＜100克/升，15.2%）；美国一组65例未治疗的各种癌症患者中75%合并贫血。2009年中国CRA调查初步结果显示在实体肿瘤中，女性患者贫血比例（41.4%）高于男性（34.3%）；其中胃癌患者重度贫血的比例最高；各瘤种有相似的贫血程度分布，与化疗次数密切相关。2012年，中国对全国各省市90多家大型医院共7972例肿瘤患者调查，CRA发生率为60.83%，其中轻度贫血40.84%，中度贫血15.67%，重度贫血3.47%，极重度贫血0.84%。

不同肿瘤分期的贫血分布：虽然不同肿瘤分期的贫血发病率存在差异，但无论哪一期肿瘤，各级贫血的血红蛋白（Hb）情况均是递减的。Ⅰ～Ⅳ期均以轻度贫血为主，其中Ⅳ期肿瘤患者，中度贫血（18.88%）更为显著。在4级贫血的分布上，各分期的肿瘤患者比例较平均。不同类型肿瘤的贫血分布：贫血发病率因恶性肿瘤原发部位不同而有差异，上消化道癌伴贫血发生率最高（66.99%），其次是乳腺癌（64.29%）、肺癌（60.38%）。总体而言，1级和2级贫血在各类CRA发生率中所占比重最大，为50%～60%。

不同抗肿瘤疗法的贫血分布：化疗患者贫血比例略高于放疗患者，但差异无统计学意义（63.4%对60.0%，P=0.936）。虽然化疗引起的患者贫血在1～4级贫血比例相对于

按照贫血严重程度分级

按照贫血的严重程度分级，国际上贫血的诊断分级标准主要有2个，分别是美国国立癌症研究所（NCI）和世界卫生组织（WHO）贫血分级标准。欧美国家大多采用NCI贫血分级标准。两者的主要区别在于对轻中度贫血的分级上略有差别。中国也根据临床实践和治疗方法进行了分类（表1）。指南基本上采用NCI分类方式。

	血红蛋白	血红蛋白	血红蛋白
0级（正常）	正常值	≥110	正常值
1级（轻度）	100～＜正常值	95～＜110	90～＜正常值
2级（中度）	80～＜100	80～95	60～＜90
3级（重度）	65～＜80	65～＜80	30～＜60
4级（极重度）	＜65	＜65	＜30
注： 1 最左列的血红蛋白参照NCI标准。 2 中间列的血红蛋白参照WHO标准。 3 最右列的血红蛋白参照中国标准。正常值男性为＞120g/L，女性＞110g/L。

病因与发病机制

CRA发生的原因是多方面的，根据肿瘤所致贫血的类型及机制主要分为肿瘤及其并发症所致贫血和肿瘤治疗所致贫血。

肿瘤本身及其并发症所致
慢性病性贫血
多表现为轻至中度贫血，其产生机制与肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症因子有关。如肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1（IL-1）、γ-干扰素（γ-IFN）等，上述因子不仅能够抑制促红细胞生成素（EPO）的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网状内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是造血系统对贫血反应迟钝。炎症引起的贫血在临床检查上，往往没有特异性，无法辨别引起贫血的特异性原因。故在临床实践上，在排除了所有引起贫血的显著原因以后，要重点考虑是否由炎症引起的贫血。

溶血性贫血
肿瘤患者溶血性贫血的发生与下列因素有关：
①红细胞寿命缩短。多数合并贫血的肿瘤患者红细胞寿命轻度缩短，与其单核-巨噬细胞系统功能亢进有关。红细胞流经脾、肝的过程中，其细胞膜被单核-巨噬细胞不断吞噬，造成红细胞过早破坏。
②微血管病性溶血性贫血。晚期肿瘤可合并弥散性血管内凝血（DIC），某些胃癌、肺癌可产生黏液素，引起小血管内纤维蛋白沉积，导致与DIC类似机制，使红细胞在小血管内破坏。
③自身免疫性溶血性贫血。见于卵巢癌、恶性淋巴瘤患者。产生抗自身红细胞抗体。在卵巢癌合并溶血的患者，产生抗体基本为温型抗体。切除卵巢肿瘤，贫血可被治愈。

红细胞再生障碍
7%～50%胸腺瘤患者常合并获得性纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），极少数肺癌、乳癌也可合并PRCA。胸腺瘤和PRCA密切相关：
①切除胸腺瘤，半数患者PRCA可治愈。
②患者血清中存在抗红细胞抗体及红细胞生成抑制因子，这种因子为IgG型。用针对B淋巴细胞的免疫抑制剂和抗淋巴细胞血清治疗PRCA有效。
③患者常伴有其他异常，如高或低γ球蛋白血症，抗人球蛋白试验（Coombs试验）及抗核抗体阳性及重症肌无力等。

铁粒幼细胞贫血
16%继发性铁粒幼细胞贫血患者继发于肿瘤性疾病。以前列腺及骨髓增殖性疾病多见。血清铁和转铁蛋白饱和度（TSAT）降低，而血清铁蛋白（SF）正常或升高。肿瘤如何干扰红细胞的铁利用机制不明。

肿瘤骨髓浸润
恶性肿瘤骨髓转移可引起骨髓病性贫血。好发骨髓转移的肿瘤依次为：胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌。

造血原料缺乏性贫血
肿瘤患者由于食欲缺乏、摄入不足、肿瘤迅速增长消耗、胃肠道功能紊乱、吸收减少所致叶酸缺乏，导致具有细胞性贫血；维生素B12缺乏者极少见。消化道肿瘤、子宫癌常合并慢性失血，导致缺铁性贫血。

慢性失血性贫血
肿瘤合并出血较常见，出血与下列因素有关：肿瘤侵袭组织使血管破裂出血；血小板减少；多由于恶性肿瘤骨髓转移引起骨髓病性巨核细胞减少与成熟障碍；脾大引发脾功能亢进导致血小板减少；凝血机制障碍：常由于慢性或亚急性DIC所致，DIC发生原因有癌细胞破坏血管内皮，使血小板聚集、黏附，癌细胞释放促凝物质激活凝血，肿瘤治疗中合并感染，也可诱发DIC；由于肿瘤肝转移等因素导致肝功能受损，导致凝血因子合成减少，凝血功能发生障碍引起出血。

肿瘤治疗所致
骨髓抑制是肿瘤化疗和放疗的常见不良反应。细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是CRA的一个重要因素，新的化疗药物的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。这些药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。放疗、化疗也可造成肝功能严重受损，导致凝血因子合成障碍引发凝血功能异常而失血。

发病机制	恶性肿瘤类型
慢性病贫血	全部恶性肿瘤
铁缺乏（出血）	消化道肿瘤、子宫癌
骨髓肿瘤浸润	胃癌、乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌
微血管病性溶血性贫血	产生黏液素的肿瘤：如胃癌、肺癌
骨髓纤维化	同骨髓肿瘤浸润的类型
红细胞再生障碍	胸腺瘤、淋巴瘤、肺癌
自身免疫性溶血性贫血	卵巢癌、淋巴瘤
巨幼细胞贫血	骨髓瘤
铁粒幼细胞贫血	全部恶性肿瘤
治疗引起的造血功能受抑	全部恶性肿瘤
二重感染	全部恶性肿瘤

临床表现

由于CRA发病机制较为复杂，往往是多因素导致，所以CRA有别于其他类型的贫血。首先，CRA患者较缺铁性贫血患者的内源性EPO水平相对或者绝对不足。其次，肿瘤患者Hb和EPO之间的反馈调节减弱，在接受化疗的患者中这种关系更明显。再次，肿瘤患者可能更容易出现贫血症状，即肿瘤患者在较高Hb值时就会表现出症状，而非肿瘤患者在低Hb值才表现出症状。

另外，临床表现随肿瘤、发生部位及转移扩散程度不同而异。消化道肿瘤贫血发现较早，症状重，常与其易引起出血和合并营养吸收障碍有关，甚至以贫血为首发症状而就医。肺癌贫血发生较晚，贫血轻，贫血症状往往被肿瘤本身症状掩盖。一般肿瘤晚期贫血症状较初期严重，多为放疗、化疗引起骨髓抑制、骨髓癌转移、营养吸收不良等综合因素所致。

实验室特征

因贫血的主要发病机制不同而实验室检查结果各异。大多数患者表现为正细胞正色素性贫血，网织红细胞多增加，贫血严重者可见异性及嗜点彩红细胞，如合并微血管病性溶血，异性红细胞数量明显增多。消化道肿瘤患者常合并失血，其贫血表现为小细胞，低色素性贫血。肿瘤转移至骨髓时外周血可出现幼红、幼粒细胞，贫血为中、重度。骨髓检查要注意肿瘤细胞，癌细胞多有数个聚集或成团倾向，其形态的共同特点为：细胞和核均较大，染色较浓；多形性；核/浆比例增大；核仁大、数目不等，呈异形性。但神经母细胞瘤，其细胞形态酷似原粒或原淋巴细胞，且无聚集和成团倾向，胞膜易破，成为裸核。胞质内含有黏液，糖原反应阳性。肿瘤所致的铁粒幼细胞贫血则骨髓有核细胞的铁染色增多，环型铁粒幼细胞多余15%。

白细胞正常或增多，是由于肿瘤可刺激中性粒细胞增加所致。血小板计数正常或减低。凝血因子晚期降低，合并DIC者有相应实验室改变。

患者血清铁减低，总铁结合力正常或稍下降，铁饱和度减低，符合慢性病贫血患者铁代谢特点，但如合并出血或明显溶血，则分别有相应铁代谢特点。红细胞生存时间大多稍缩短。

诊断

病因明确者诊断容易，但部分患者在肿瘤确诊之前既有贫血，甚至贫血为肿瘤的首发症状，常见于消化道肿瘤。因此，对贫血原因不明的患者，应当在鉴别诊断时考虑到肿瘤的可能。如纯红细胞再生障碍性贫血常见于胸腺瘤，自身免疫性溶血性贫血可见于卵巢癌和淋巴瘤。肿瘤骨髓转移时需详细检查骨髓涂片，可见到团块肿瘤细胞聚集。合并出血者诊断较易，必要时做出有关出、凝血指标检查。如骨髓取材时为“干抽”，须做骨髓活体组织检查以确诊。

治疗

CRA的治疗主要分为对因治疗和对症治疗。对不同类型肿瘤所致贫血的患者，应根据其临床病程、并发症、治疗方案不同，分析其贫血及血液学异常的主要原因，采取不同的治疗方法才能有效。

对因治疗主要指肿瘤本身的治疗，如外科手术，放疗、化疗及生物治疗，肿瘤治愈或疗效达到临床缓解，则贫血可显著改善甚至消失。另外对因伴有营养缺乏和/或失血所致贫血患者，可适当补充叶酸和维生素B12和/或铁剂。合并自身免疫性溶血性贫血者皮质激素可能暂时有效。

对症治疗主要指红细胞输注和使用红细胞生成素。对症治疗可保持患者有较高血红蛋白水平，改善患者生活质量，进一步提高存活率。多年来，输注全血或红细胞是治疗CRA的主要方式，其主要优点是可以迅速升高Hb浓度、可用于EPO治疗无效的患者。然而，输血治疗CRA的缺点也比较多。如反复多次输血时更易引起过敏性反应、急性溶血反应、同种异体免疫反应、输血后心源性肺水肿、输血性病毒感染（尤其输血后肝炎）等，均是临床输血治疗面临的严峻问题。尽管输血后Hb浓度迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成反应依然钝化，Hb很快降至输血前水平，因此治疗过程中Hb的波动较大，维持时间短。原则上CRA患者的Hb水平不低于70～80克/升，不应考虑输血治疗。而当Hb＜60克/升或临床急需纠正缺氧状态时，或恶性肿瘤发生大出血（消化道出血、肺出血、肿瘤出血）造成休克则要快速输血治疗抢救生命，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

从20世纪90年代开始EPO类药物（ESA）治疗成为治疗CRA的最重要方法。EPO是临床上最常用也是研究最多的ESA。EPO治疗的主要优点是符合正常生理、生活质量明显改善、可用于门诊患者以及耐受性好。

EPO和输血均为治疗肿瘤患者贫血的主要手段，但是EPO治疗的主要目标是减少输血。很多循证医学资料提示，EPO治疗贫血能改善生活质量，使输血需求下降。对于明确有缺铁CRA患者，由于有相当部分是合并铁利用障碍所致，补铁同时可注射重组促红细胞生成素（rhEPO）能取得更好疗效。

合并出血的治疗大多为对症治疗：血小板减少者可补充血小板；合并DIC则按DIC治疗。