慢性移植物抗宿主病

造血干细胞移植后来源于供者的免疫细胞在受者体内重建后攻击受者脏器造成损伤导致的疾病。移植物抗宿主病(GVHD)分为急性GVHD和慢性GVHD。

1980年描述慢性GVHD的特征,以移植后100天为界,发生在100天内为急性GVHD,发生在100天以后为慢性GVHD。2005年美国国立卫生研究院(NIH)以临床表现为依据制定了新的慢性GVHD的诊断和分级标准,将慢性GVHD与以典型皮疹、肝功损伤和腹泻为典型特征的急性GVHD鉴别开来。在2005年NIH标准中,广义的慢性GVHD又分为经典的慢性GVHD和重叠综合征两种亚型,经典的慢性GVHD指临床表现只符合慢性GVHD表现而不符合急性GVHD表现,重叠综合征指急性GVHD和慢性GVHD的临床表现同时出现在同一患者,如在诊断了慢性GVHD的患者具有1个或多个急性GVHD的临床表现。在重叠综合征,急性GVHD的表现可以出现在慢性GVHD起始时,也可以出现在慢性GVHD诊断后,可以伴随或不伴以前慢性GVHD的好转而反复发生,往往急性GVHD好转,慢性GVHD持续,或者慢性GVHD患者在减停免疫抑制剂时出现了急性GVHD。慢性GVHD发生时间可早可晚。

慢性GVHD同时具有自身免疫病和免疫缺陷病的临床特征,是免疫功能调节异常导致的疾病。2014年NIH在2005年框架基础上,又做了修订,推荐在开始诊断慢性GVHD或动态评估慢性GVHD时,记录全部特征性临床表现,慢性GVHD分为活动性慢性GVHD和既往组织损伤。

如果不满足慢性GVHD的诊断标准,持续、反复或者新发的特征性皮疹、胃肠道或肝功异常,无论发生在什么时间,均应该归入急性GVHD。

诊断

主要依据临床表现。慢性GVHD主要表现为眼睛和口腔干燥综合征,与硬化性cGVHD相关的挛缩和溃疡,进展性气道梗阻,吞咽困难,消耗性综合征和其他慢性疾病。感染是主要的死亡原因,与免疫异常有关,可以出现嗜酸性粒细胞增多,自身抗体阳性和g球蛋白水平变化。

重度慢性GVHD影响预后。慢性GVHD的全面积分标准仍然采用2015年NIH标准。当一个器官疑似发生cGVHD时,要评估累及的范围,记录各器官受累情况。针对八大可能受累脏器如皮肤、口腔、眼睛、胃肠道、肝脏、肺部、关节筋膜和生殖系统等,计算严重程度积分,按照4分制(0~3),未累及为0分,严重受累为3分;患者体能评分为0~3分,无症状计为0分,无严重功能受损计为1分,对日常活动明显影响但无残疾计为2分,对日常活动严重影响并严重残疾计为3分。综合各项积分分为轻、中、重三类。1~2个器官受累且最大积分为1分位者为轻度;至少1个器官积分2分或多于2个器官积分1分者为中度;至少一个脏器达到3分者为重度(肺为1分时为中度,肺大于1分为重度)。cGVHD应至少每三个月评估一次。

系统治疗的指征及方案

分为一线、二线和三线治疗方案。

症状轻微的慢性GVHD可以局部治疗(如仅累及皮肤时局部皮质激素)。有些器官,如口腔、眼睛或阴道,局部强效果优于全身治疗。当累及3个及3个以上任何器官大于1分,具有系统治疗的指征。有效的系统治疗可以防止进展为严重慢性GVHD。

一线药物
标准方案为肾上腺皮质激素(起始剂量为泼尼松1毫克/千克·天)联合环孢素(CsA)或普乐可复(FK506,又称他克莫司)。

二线药物
没有标准的方案,可选择药物包括:霉酚酸酯、硫唑嘌呤、沙利度胺、甲氨蝶呤、青霉胺、利妥昔单克隆抗体(针对以皮肤、肌肉骨骼受累的cGVHD)、喷司他汀、伊马替尼(针对硬皮病和肺受累的GVHD)、西罗莫司、环磷酰胺(CTX)、体外光分离置换法(ECP,针对皮肤、口腔、肝脏受累的cGVHD)等。

临床试验
鼓励皮质激素耐药患者进入临床实验,可选择包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、间充质干细胞(MSC)等。

慢性GVHD疗效评估

糖皮质激素治疗失败的定义在不同研究中不同。

糖皮质激素治疗失败包括激素耐药和激素依赖。糖皮质激素耐药定义为至少2个月泼尼松(龙)治疗,cGVHD无改善,或经1个月治疗cGVHD仍进展;激素依赖指经皮质激素治疗cGVHD控制平稳,但激素不能减量。

难治性cGVHD定义为:醋酸泼尼松(龙)1毫克/千克·天治疗2周cGVHD进展、>0.5毫克/千克·天治疗4~8周cGVHD稳定但不能减量至0.5毫克/千克/天以下。

激素治疗3个月以上的cGVHD仍不能完全缓解(CR),需要对病情要进行重新评估,无效或疾病进展患者给予二线药物治疗。闭塞慢性细支气管炎(BO)情况比较特殊,由于疾病难以逆转,足量泼尼松1毫克/千克·天维持数月,疾病稳定即认为治疗成功。硬化病或其他缓慢逆转的患者,初始治疗效果评估需要更长时间。

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