造血干细胞移植后相关感染

病原学分布规律

移植后不同时间的感染病原学不同，发生频率呈现规律性。造血干细胞移植患者预处理开始到植活前为移植早期、植活后到移植后100天为移植后中期、100天以后为恢复晚期，早期以单纯疱疹病毒和细菌性感染多发，中期以巨细胞病毒和真菌感染多见，而晚期以胞内细菌感染多见。
①移植早期。粒细胞缺乏期间，细菌感染占首次感染的90%以上，以革兰阴性菌为主，受损的胃肠道黏膜、肛裂、皮肤破损和静脉置管为导致感染的常见门户，最多见的细菌有大肠埃希菌、肺炎克雷柏菌和铜绿假单胞菌等。革兰阳性菌通常经深静脉置管、胃肠道、颊黏膜等门户侵入。常见的革兰阳性菌为表皮葡萄球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌等。随着抗生素的普遍应用，耐药菌有产ESBL酶的大肠埃希菌、耐碳青霉烯抗生素的铜绿假单胞菌、耐万古霉素的肠球菌等有增多趋势。单纯疱疹病毒感染在移植早期多发。
②移植后中期。真菌和病毒是这个时段感染的多见病原菌，在氟康唑预防的情况下，耐氟康唑的白色念珠菌和非白色念珠菌有增多趋势，其次为曲霉菌感染。卡氏肺孢菌性肺炎（PCP）作为真菌感染的特殊形式在移植中期也比较多见，需要常规预防。病毒感染以巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）感染多发，这两种病毒主要为潜伏病毒的再激活。其高危因素包括供者CMV或者EBV IgG阳性而受者阴性、供受者人类白细胞抗原（HLA）配型不合、体外去除T淋巴细胞及预防移植物抗宿主病（GVHD）时应用胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD3单克隆抗体等。移植后中期的患者在GVHD发生时受损的胃肠道黏膜屏障也易导致革兰阴性菌感染，或深静脉置管导致革兰阳性菌感染。
③移植后晚期。胞内菌感染多见，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、奈瑟氏脑膜炎球菌感染等，在cGVHD和免疫功能低下时更易发生。

临床表现及诊断

发热最常见，在粒细胞缺乏期间发热可能是感染的唯一表现，而感染局部的炎性表现可以不典型，或者仅为疼痛。如果不及时处理可能出现感染中度性休克等严重后果。一旦有细菌感染迹象，应积极进行血培养及其感染相关部位体液的病原学培养并尽早经验性治疗。C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）升高提示细菌感染。

真菌感染具有临床表现不具特异性、培养阳性率非常低、病理取材不易等特点，临床上根据诊断的确定性，将侵袭性真菌感染分为拟诊、临床诊断和确定诊断。曲霉菌半乳甘露聚糖（G/GM）阳性提示真菌感染的可能性。PCP是侵袭性深部真菌感染的一种，特征为低氧血症和快速进展的肺影像学变化，高热或低热，不咳或干咳、确诊的依据为痰中找到滋养体，可以出现葡聚糖G实验阳性、乳酸脱氢酶（LDH）升高、血聚合酶链式反应（PCR）-PCP阳性等实验室异常。高分辨肺CT检查有助于肺部感染的诊断。影像学检查及引导下穿刺活检进行组织病理学检查用于感染的确诊。

单纯病毒感染多发生于移植早期，带状疱疹病毒发生于移植中后期，全程采用抗病毒药物如阿昔洛韦进行预防。CMV和EBV感染是移植后最常见的两种病毒感染。CMV感染分为CMV病毒血症和CMV病，CMV病可以累积全身各个器官，最常见的肺炎、肠炎、肝炎、视网膜炎、脑炎等，针对CMV感染的策略为常规监测、应用更昔洛韦或者膦甲酸钠等抗病毒药或特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在CMV血症期进行抢先治疗，一旦发展为CMV病则采用抗病毒药物或细胞治疗进行针对性治疗。而EBV感染也分为EBV血症和EBV病，病理确诊的EBV病为移植后淋巴增殖性疾病（PTLD），一旦发生PTLD，死亡率高。主张移植后常规监测，在EBV血症期进行抢先干预或出现发热淋巴结肿大时进行即刻干预，采用的措施包括减少免疫抑制剂用量、利巴昔单克隆抗体或CTL细胞治疗。

移植后感染的治疗

细菌感染
粒细胞缺乏期一旦有感染迹象，首先进行全面评估，抽取血和相关标本的培养，即刻开始经验抗生素治疗。药物选择要根据患者的危险程度、病区的细菌流行病学资料、病区既往药敏资料及脏器功能情况综合考虑选择起始治疗药物。

侵袭性真菌感染
对应分层诊断，抗真菌药物治疗分为经验性治疗、抢先治疗和靶向治疗。采用的抗真菌药物包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、两性霉素B及其脂质体，棘白菌素类如卡伯芬净、米卡芬净等，依据病原菌种类、药物分布特点和患者脏器功能情况选择药物。异基因移植患者需要常规预防真菌感染，对于既往有真菌感染史的患者进行二级预防。PCP：移植后半年内需要常规预防，一旦发生可疑PCP感染，口服复方磺胺甲基异恶唑（TMP/SMZ），不能口服者应用静脉制剂。如动脉血氧分压（PaO2）＜70毫米汞柱，同时加用糖皮质激素。对磺胺药物过敏的患者可以脱敏或者改用氨苯砜。

CMV感染
药物治疗包括丙氧鸟苷（DHPG）或/和膦甲酸钠；静脉丙种球蛋白或CMV高效球蛋白；免疫治疗包括酌情减免疫抑制剂，输注CMV特异性CTL细胞。

EBV感染
免疫治疗包括免疫抑制剂；单克隆抗CD20抗体；输注供者淋巴细胞或EBV特异性CTL。