药物性肝病

发病机制

包括：
①药物的毒性。药物在肝内P450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质网及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对炎症介质的敏感性增高。如果药物及其代谢产物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。
②免疫过敏。药物反应性代谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，引起免疫介导的肝损伤。
③易感人群。如老年人、女性、新生儿、慢性酒精摄入、营养不良者和已患有肝、肾疾病的患者及宿主遗传因素（与药物生物转化、解毒以及免疫反应过程相关基因的单核苷酸多态性）。

临床表现

急性肝炎型出现全身症状如发热、乏力、食欲缺乏、黄疸和血清氨基转移酶（）增高（达正常2～30倍），谷丙转氨酶（ALT）≥正常上限3倍、谷丙转氨酶/碱性磷酸酶（ALT/ALP）≥5，高胆红素血症和凝血酶原时间延长与肝损伤严重度相关。重者发生暴发性肝衰竭，出现进行性黄疸、凝血异常和肝性脑病，常发生死亡。引发药物有异烟肼、乙酰氨基酚、丹曲林、呋喃妥因、氟烷、磺胺、苯妥英、酮康唑、特比萘芬、双氯酚酸、阿司匹林等

胆汁淤积型出现黄疸和瘙痒，可伴有发热、上腹痛、右上腹压痛及肝大，伴血清氨基转移酶轻度增高而碱性磷酸酶明显增高（2～10倍），碱性磷酸酶≥正常上限2倍、谷丙转氨酶/碱性磷酸酶≤2，结合胆红素明显升高（34～500微摩尔/升），胆盐、脂蛋白X、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）及胆固醇升高，而抗线粒体抗体阴性。（与前一类型的混合型谷丙转氨酶≥正常上限3倍、碱性磷酸酶≥正常上限2倍、2＜谷丙转氨酶/碱性磷酸酶＜5）。引发药物有口服避孕药、同化激素、环孢素A、硫唑嘌呤、三苯氧胺、芬噻嗪类（如氯丙嗪）、三环类抗抑郁药、大环内酯类（如红霉素）、阿莫西林-克拉维酸、氧青霉素类、酮康唑、非甾体抗炎药（如舒林酸、匹罗昔康）、伊那普利、硫唑嘌呤等。

血管病变型出现黄疸、肝大、腹水（肝窦阻塞综合征）。引发药物有土三七、吡咯烷碱、口服避孕药、抗肿瘤药等可以引起。

以过敏反应为主的急性药物性肝病，常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清氨基转移酶、胆红素和ALP中度增高。药物接触史常较短（4周以内）。

脂肪肝。引发药物有四环素、乙醇等。

慢性肝炎。病程超过3个月，与自身免疫性慢性肝炎的临床表现相似。引发药物有呋喃妥因、甲基多巴、双氯酚酸、米诺四环素、对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨蝶呤等。

诊断

依据有：
①发病前的用药史。服药开始后5～90天及离最后一次用药15天之内出现肝功能障碍。
②使用已知有肝毒性的药物。
③药物过敏表现首发症状为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。发病初期外周血嗜酸性粒细胞上升（达6％以上）或白细胞增加。
④排除其他能够解释肝损伤的病因如病毒性、自身免疫性肝炎、胆管炎、酒精滥用等。RUCAM量表是第一个也是最主要的评估药物性肝病药物与肝损伤之间关系的相对标准化评分系统。

治疗

包括：
①停用和防止重新给予引起肝损伤的药物。
②N-乙酰半胱氨酸。对乙酰氨基酚过量的患者有特殊疗效。
③其他药物。有S-腺苷-L-蛋氨酸、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、甘草酸制剂等。糖皮质激素可诱导多药耐药相关蛋白-2，从而加速胆红素排泄，可用于胆汁淤积和有免疫高敏感性证据的患者。
④重症药物性肝病导致肝衰竭可选择人工肝支持治疗和肝移植。